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    2008年度世界在研100种新药详解

    互联网2008年3月19日 18:56 点击:8953

    2008年度世界在研100种新药详解

    世界在研100种新药详解
    1. AGI-1067 8        
    AGI-1067是选择性阻断动脉粥样硬化炎症过程的新型口服药物。AGI-1067阻断?#25628;?#31649;内膜内皮细胞的信号传导,继而?#31181;?#20102;VCAM-1和其他炎症因子的生成。VCAM-1能使炎症细胞?#25216;?#21040;内皮细胞表面,触发慢性炎症反应过程,最终导致动脉粥样硬化形成。AGI-1067 是具有抗氧化作用的降血脂药物普罗布考的单丁二酸酯。普罗布考Probucol能降低冠状血管成形术后的再狭窄,后因能引起心电图Q-T 间期延长等一系列不良反应,以及口服生物利用度的有限性和多变性而撤出美国市场。研究人员对普罗布考的结构进行修饰,开发出具有抗氧化作用和降低LDL 胆固醇水平双重作用机制的化合物AGI-1067。该化合物与普罗布考Probucol相比,水溶性和细胞穿透性更好,降脂作用和抗氧活性显著。此外,它还能?#31181;?#21333;细胞化学引诱剂蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)和血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)的表达,美国AntheroGenics 公司目前正在进行Ⅲ期临床研究,考察其对患有冠状动脉疾病(CAD)的病人动脉粥样硬化的治疗情况。AGI-1067 是新血管保护?#33391;?#26063;中旨在降低血管壁炎症的首个药物。
    本品CAS:216167-82-7
    分子式:C35H52O5S2
    结构式:
    [开发背景]:动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,而氧自由基的产生对动脉粥样硬化的发展有重要作用。普罗布考Probucol是一种已经上市的抗氧化剂,并具有降脂作用,当降脂作用的机制并不明了。Probucol可以降低血管成形术后血管再狭窄的发生率,但该产品已经被撤出美国市场,原因是该药物可以诱导QT间期延长、明显地降低HDL水平,以及有限的?#23433;?#31283;定的口服生物利用度,此外,该药物对内皮细胞VCAM-1的表达也缺乏影响。研究人员在对Probucol进行改进并寻找类似的化合物中发现了一种新的被称为复合血管保护剂的化合物(v-protectants)。这类化合物有双重作用,一方面可?#21592;?#25252;血管内皮(通过抗氧化作用实现),另一方面可以降低血LDL-胆固醇的水平。AGI-1067是其中的一个化合物,该化合物是Probucol的单琥珀酸酯形式,比母体化合物具有更好的水溶性和细胞穿透性,具有明显的抗氧化活性和降脂活性。而且AGI-1067还可以?#31181;芕CAM-1和MCP-1的表达(两者在粥样硬化损伤部位表达均?#31995;鰨灰种?#24179;滑肌细胞的增殖(该病理改变常见于动脉粥样硬化的后期);在动脉粥样硬化和高脂血症动物模型中显示了疗效。AGI-1067被开发为冠心病患者的二?#23545;?#38450;药物,所谓二?#23545;?#38450;是指提高生存率、降低心血管?#24405;?#20877;发率、降低干预治疗的需要以及提高生活质量。AGI-1067还?#23665;?#20302;冠脉成形术后血管再狭窄的发生率。
    阿斯利康公司已经与AtheroGenics公司(那斯达克上市公司名称代号是AGIX)达成许可协议,在全球开发和销售其抗炎心血管药物AGI-1067。
    [AtheroGenics公司简介]:AtheroGenics公司致力于发现、开发和销售慢性炎症疾病治疗药物,包括心脏疾病(动脉粥样硬化)、类风湿性关节炎和哮喘。公司现在有4个药物处于临床阶段。公司现在正在组织进行代号为ARISE考察其主打药物AGI-1067作为口服药物治疗动脉粥样硬化的效果。第二个药物AGIX-4207是从公司专利protectant?技术平台衍生而来,是一种新型口服药物,处于治疗类风湿性关节炎的II期临床试验阶段。AGIX- 4207是静脉注射剂,已经完成了I期临床试验。AGI-1096是一个新型、口服药物,已经完成了预防器官移植排异反应的I期临床试验。
    2. ALFIMEPRASE 8
    Alfimeprase是Fibrolase的突变体,是一种蛇毒纤溶酶,有纤溶活性而无出血性.Alfimeprase是专治急性外周动脉堵塞的试验性药物,能直接降解形成血栓的血纤维蛋白。生产该药物的原材料取自美国南方铜头蝮蛇的毒液,它在溶解血栓后会迅速失活,从而降低内出血的风险。2006年12月11日, Nuvelo和拜耳公司宣布,alfimeprase治疗急性外周动脉闭塞(PAO)的III期临床试验首要结果表明,代号为NAPA-2(Alfimeprase应用于新型血管冠?#35789;?#39564;2)的临床试验没用达到避免30内进行开放血管手术的临床首要终点。两公司还宣布,代号为SONOMA-2(用小剂量Alfimeprase快速打开非功能性堵塞血管试验2)的临床试验没有达到15?#31181;?#20869;恢复功能的临床首要终点。这些试验也没有达到主要的次级终点。另外,两公司宣布,暂时中止正在进行中的NAPA-3和SONOMA-3患者?#24515;?#24037;作,直至进一步的分析结果出来,并与专家和管理部门?#33268;?#21518;再决定是否继续试验。拜耳还将对该药治疗中风、深静脉血栓栓塞和心梗的疗效进行临床研究。
    3. ALAGEBRIUM CHLORIDE(ALT-711) 9
    Alfimeprase是一种重组修饰的降纤酶,通过导管直接将药物输送到血栓部位,直接降解纤维蛋白,溶解血栓的速度是传统的纤溶酶原激活物的6?#19969;?#21021;步的临床试验表明该药物的活性仅限于血栓部位,从血栓进入循环中的?#35813;?#20869;其活性就能被α2-巨球蛋白?#31181;疲?#21518;者是血液中存在的一种天然蛋白质。Alfimeprase的作用机制特点使其引起出血不良反应的几?#24335;?#33267;最低。Alfimeprase已经获得治疗外周动脉阻塞性疾病(PAO)的罕见药资格。Alfimeprase最初是由安进公司发现并开发的,Nuvelo公司在去年和安进公司签定了合作协议,获得了全球开发和商业化alfimeprase的授权。Nuvelo公司已经完成了一项国际、随机化、双盲、安?#32771;?#23545;照Ⅲ期临床试验的设计并开?#35745;?#21160;。该试验名为NAPA-2(Novel Arterial Perfusion with Alfimprase-2),包含两个互相交叉的试验。总共有700多名患者将随机分组接受alfimeprase 0.3mg/kg或安?#32771;?#27835;疗。首要终点是30天时避免血管开放手术的比率;次级终点包括动脉血流的恢复以及踝臂指数(ankle-brachial index)的升高。该项Ⅲ期临床试验已经于2005年第一季度启动。
    之前进行的一项多国、开放标记、剂量渐升Ⅱ期临床试验有113名急性外周动脉阻塞疾病患者参加。Alfimeprase的溶栓率达到76%,动脉血流恢复率达到60%。52%到69%的病人可?#21592;?#20813;血管开放手术。113名患者在30天时没有出现颅内出血或死亡。有7个大出血?#24405;?#21457;生,只有1例被认为可能与Alfimeprase有关。在2003年6月开始的一项多?#34892;摹?#38543;机、双盲临床试验比较了3个剂量的alfimeprase(0.3、1.0和3.0mg)与阿替普酶的溶栓效果.试验有100名患者参加,在美国的32个临床?#34892;?#36827;行。数据安全与监测委员会(DSMB)的分析结果表明alfimeprase各个剂量组都不存在安全问题。和阿替普酶组相比,3.0mg剂量组的alfimeprase的血管再通率更高,首次给药15?#31181;?#21518;的血管再通率分别为50%和0;首次给药120?#31181;?#21518;的血管再通率分别为60%和46%?#27426;?#27425;给药120?#31181;?#21518;的血管再通率分别为80%和62%。没有病人出现大出血?#24405;?#20165;有一名患者出现导管相关的感染。
    4. 阿尼芬净(ANIDULAFUNGIN) 9
    阿尼芬净是第三代棘白菌素类的半合成抗真菌药,是两性霉素B的衍生物。该药由美国Vicuron制药公司研制。这种结构的改变使得阿尼芬净较其他棘白菌素类抗真菌药具有更大的分布容积和更广谱的抗菌活性。
    1  药理作用
    1.1  作用机制 阿尼芬净通过?#31181;?beta;-1,3-葡聚糖合成酶(许多致病性真菌合成细胞壁主要部分所需要的酶,在哺乳动物的细胞内没发现),从而导致细胞壁破损和细胞死亡。临床前研究证实具有?#30475;?#30340;体内外抗真菌活性,且不存在交叉耐药性。
    1.2  体外抗菌活性 阿尼芬?#27426;?#32477;大部分的念珠菌和真菌有?#30475;?#30340;抗菌活性,包括氟康唑耐药的念珠菌、双态性真菌和霉菌感染。Denning博士等自食道分离出526株念珠菌,其中90%为白色念珠菌。MIC?#27573;?#21644;MIC90分别是0.015~8 mg?L-1和0.5mg?L-1,而对于相同试验菌,氟康唑的MIC?#27573;?#21644;MIC90分别为0.12~>128mg?L-1和8mg?L-1。对平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌,阿尼芬净的MIC 大于2mg?L-1,该项结果与棘白菌素类抗真菌药对平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌的活性较低相一致。?#29992;?#22269;分离出2000株血流念珠菌感染,比较阿尼芬净和两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净和米卡芬净的抗真菌活性。阿尼芬?#27426;?#30333;色念珠菌、光滑球拟酵母菌、热带念珠菌、葡萄牙念珠菌、?#21450;?#26519;念珠菌的抗菌活性与米卡芬净相?#20445;?#24378;于两性霉素B、氟康唑和伊曲康唑,但对副克鲁斯念珠菌的活性低于伊曲康唑和两性霉素B。 Espinel-Ingroff报道了阿尼芬?#27426;?2052株临床分离真菌的抗菌活性。阿尼芬?#27426;?#36817;平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌活性低,和其他棘白菌素类抗真菌药一样对新生隐球菌?#36864;?#23394;酵母属没有活性,但对绝大多数念珠菌,体内和体外试验证实有很强的抑菌和?#26412;?#20316;用,对于霉菌属,阿尼芬净的抗真菌作用与两性霉素B和三唑类相当或更强。
    1.3  体内抗菌活性 阿尼芬?#27426;?#23454;验动物的舌、咽部、食道、胃和十二指肠的念珠菌感染,抗菌活性优于两性霉素B、氟康唑,且耐受性好,?#37255;?#32925;肾功能和电解质方面的改变。以播散性念珠菌感染动物为模型,阿尼芬净的抗菌作用与两性霉素B 和氟康唑相当。对于肺曲霉菌感?#38236;?#38450;治,阿尼芬净能提高实验动物的生存率,改?#21697;?#21151;能。对于两性霉素B 敏感和耐药的?#31958;?#33740;感染,阿尼芬净可以降低真菌的残留量,提高实验动物生存率。
    2  药动学
    阿尼芬净同其他棘白菌素类抗真菌药相似,口服生物利用度大约2%~7%,因此限制了该类药物的非胃肠道给药。其浓度呈现剂量相关性。静脉输注后,血药浓度即达峰值(Cmax )。给予负荷剂量达稳态后,吸收半衰期低于1h,消除半衰期约24h,大于卡泊芬净(9~11h)和米卡芬净(14h)。静脉给药后迅速广泛的分布于全身组织中,表观分布容积可达到与体?#21512;?#24403;。阿尼芬净在健康受试者体内的分布容积为33 L (30~50 L), Cmax和药时曲线下面积(AUC-∞) 呈剂量依赖性。血浆清除率(CL)为1 L?h - 1 ,呈剂量依赖性。真菌感染患者的药代动力学参数与健康受试者相似。阿尼芬净蛋白结合?#24335;细擼?#20307;外试验显示,与狗、人和大鼠的血浆蛋白结合率分别为71 % ,84 %和95 %。而卡泊芬净和米卡芬净血浆蛋白结合率分别为96 %和99 %。阿尼芬净的代谢过程与其他棘白菌素类抗真菌药不同,其体内清除几乎是化学降解过程,而是非肝药?#22797;?#35874;途?#19969;?#22240;此在临床治疗剂量下,不可能是任何药物代谢酶的底物、?#31181;?#21058;或诱?#25216;痢?#20197;大鼠和猴为实验动物,给予阿尼芬净后测定CYP450 成分的改变,评价对肝脏药物代谢酶的诱导作用。结果表明,阿尼芬?#27426;訡YP450 没有诱导作用。体外肝细胞试验结果显示:临床治疗剂量阿尼芬?#27426;?#20154;类CYP1A2 , P3A , P2C9 和P2D6 的催化活性没有?#31181;?#20316;用。阿尼芬净和肝细胞一起孵育,孵育液中药物浓度?#37255;?#38477;低,且?#37255;?#27979;到代谢产物。生理条件下(37 ℃,pH714) ,阿尼芬净在体内化学降解成非活性代谢物。与体外试验(磷酸?#20301;?#20914;液代替) 得到的结果相似。由此可预见,阿尼芬净不存在药物相互作用。连续给药6 天后,阿尼芬净浓度低于检测限度。健?#30340;行?#21463;试者,粪便?#24615;?#22411;药物低于10 %(放射标记药物) ,尿液中低于1 %。由于阿尼芬净和其他棘白菌素类抗真菌药在尿中浓度极低, 因此该类药物不宜用于治疗念珠菌尿(candiuria)。受试者年龄、种族、性别、体重对阿尼芬净的药动学参数的影响没有临床意义。体重和性别对清除率有?#27426;?#24433;响(20 %变异) ,但无需调整用药剂量。在一项对肾功能不良患者的临床试验中,将患者分成4 组:轻度(肌酐清除率(CrCl) 51~79mL?min - 1 ) ,中度(CrCl 31~50 mL?min -1 ) 和重度(CrCl≤30 mL?min - 1 ) 以及晚期肾功能衰竭(血?#21644;肝鑫?#25345;) 。单剂量静脉输注50 mg ,连续给药6 d ,试验结果同本品的肾脏排泄的特点一致,肾脏的功能?#21592;?#21697;的药动学参数无影响。
    阿尼芬净不经过肝代谢和肾清除,使联合用药以及肝、肾功能不良患者无需调整剂量成为可能。对于念珠菌属,MIC低于氟康唑和卡泊芬净。且用药安全,耐受性好,对治疗念珠菌和霉曲菌引起的?#29616;?#24863;染具有广阔的前景。
    5. 索拉非尼SORAFENIB(BAY-43-9006) 11
    多吉美Nexavar索拉非尼sorafenib已被批准用于治疗晚期肾细胞癌(最常见的肾癌类型)。此外,目前世界各地还有近?#25285;?#39033;应用索拉非尼治疗其他多种癌症的各类临床试验正在进行之中。 索拉非尼是一种多激酶?#31181;?#21058;。临床前研究显示,索拉非尼能同时?#31181;?#22810;种存在于细胞内和细胞表面的激酶,包括R?#31890;?#28608;酶、血管内皮生长因子受体-?#29627;ǎ鄭牛牽疲遙玻?#34880;管内皮生长因子受体-?#24120;ǎ鄭牛牽疲遙常?#34880;小板衍生生长因子受体-β(P?#27169;牽疲遙?beta;)、K?#26705;?#21644;?#30130;蹋裕场?#30001;此可见,索拉非尼具有双重抗肿瘤效应,一方面,它可以通过?#31181;疲遙粒疲停牛耍牛遙?#20449;号传导通路,直接?#31181;?#32959;瘤生长;另一方面,它又可通过?#31181;疲鄭牛牽疲?#21644;P?#27169;牽疲?#32780;阻断肿瘤新生血管的形成,间接?#31181;?#32959;瘤细胞的生长。
    6. BMS-488043 12
    BMS-488043由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)开发用于治疗AIDS;是一种新型口服抗HIV附着?#31181;?#21058;,可以与gp120选择性和可逆性的结合,防止gp120结合到CD4受体上。(注:HIV-1入侵的第一步是gp120与细胞表面的受体分子相结合)。BMS-48804是一种小分子HIV-1附着?#31181;?#21058;,无论是健康人或者HIV感染者,临床研究表明BMS-488043对其都是安全的。另外该药物还能够?#34892;?#30340;减少HIV病人病毒载量。
    BMS-488043在美国已进行Ⅱ期临床,2006.02.21之后无进展(注:不代表终止开发)。
    7. GLYMINOX GEL(C31G GEL) 13
    glyminox凝胶 C31G 阴道杀微生物剂
    Glyminox (Savvy) 是Biosyn公司研发的C31G阴道凝胶体,是一种潜在避孕用药,?#37096;?#20197;预防包括HIV感?#38236;?#24615;传播疾病。2002年3月,glyminox开始进行衣原体治疗和避孕用药的二三期试验,及单纯疱疹病毒二期试验。
    8. R-744(CERA) 13
    Cera(商品名Mircera)是促红细胞生成素(EPO)的一种,目前,有至少3个同类产品已成为“重磅炸弹”药品,包括Amgen(Nasdaq:AMGN)的Aranesp、Epogen和Johnson&Johnson(NYSE:JNJ)的Procrit。2003年,瑞士制药巨擘罗氏大药厂(Roche Holding AG)(ROG)对外公布,对接受透析患者的中期临床测试显示,该公司试验型贫血药物CERA疗效喜人。 2005年12月16日罗氏宣布,4项用于考察该公司独一无二的长效贫血治疗药物CERA的关键性、?#20013;?#24615;III期临床试验均已成功完成。CERA是第一个,也是唯一的?#20013;?#24615;红细胞生成素受体激动剂,每4周只需给药1次。
    [药理作用]
      CERA为?#20013;?#24615;红细胞生成素受体激动剂,在?#20013;?#24615;试验中,接受透析的患者或者维持原来的epoetin或darbepoetin治疗,或者转为每2周或4周给药一次CERA,无论是静脉还是皮下注射CERA 都可?#34892;?#22320;维持血红蛋白水平。临场药理研究结果显示,经过12周的治疗,在使用中高剂量的受测者中,有90%以上的人身上现出了疗效?#27426;?#22312;使用低剂量的受测者里面,也有70%的人身上体现了疗效。
    [临床副作用的发现]
      2007年2月23日罗氏宣布暂停Cera(作为纠正癌症相关贫血药物)的临床研究,主要原因是考虑安全因素,此次暂停的主要原因是在Cera缓解肺癌病人的贫血的临床研究中,发?#36136;?#39564;组的死亡率高于对照组。实际上,这一现象在2007年1月26日美国Amgen公司就已经公布。死亡率增高与药物本身无关,但是,促红细胞生成素促进肿瘤的增长至少是部分原因。
    [此类药物前景]
      美国FDA将不可避免的延迟批准Cera在美上市,可以推测,促红细胞生成素以缓解肿瘤相关贫血的扩大适应症的临床研究和审批将会全面?#22411;?br /> 9. NXY-059(CEROVIVE) 13
    [化学名]:4-[(tertButylimino)methyl]benzene-1, 3-disulfonate N-oxide disodium
    [分子式]:C11H13NNa2O7S2
    [开发公司]:阿斯利康公司/Renovis公司
    [开发阶段]:III期临床,适应症为中风
    [给药方式]:静脉注射
    [ATC分类]:其他类神经?#20302;?#33647;物(N07X)
    [简介]:NXY- 059可以诱捕氧自由基,用于治疗缺血性脑中风。该化合物是以Centaur公司的专利硝酮?#22836;?#33647;物技术(Nitrone-Related   Therapeutics,NRTTM)为基础进行开发。由阿斯利康公司进行开发,目前已经进入III 期临?#37096;?#21457;阶段。
    [药代动力学]:150名患者随机分组接受低或高剂量NXY -059治疗(1小时内首先给予510或255mg的负荷剂量,其后71小时内给予170或85mg/h的维持剂量)或安?#32771;?#27835;疗。给药在急性中风症状出现后24小时内开?#32908;?#32467;果显示药物的清除率分别4和6L/h,和肌酐清除率成正比[1]。
    [不良反应]?#21644;?#36807;以上150名患者参加的临床试验评价了NXY -059的安全性和耐受性。结果药物治疗组和安?#32771;?#32452;总的不良反应发生率和退出试验的比例相似,没有发现药物相关的不良反应[1]。
    [药效学]:临床前研究:大鼠脑出血模型中,在出血诱导开始30?#31181;?#21518;首先进行NXY 059 50mg/kg皮?#40065;?#20987;给药,其后72小时进行8.8mg/kg/h维?#25351;?#33647;。和对照相比,NXY 059的给药显著减轻了大鼠的行为缺陷。在3周的随访期内这一效果仍很明显。同时给药组大鼠病变区的?#34892;?#31890;细胞计数也显著减少,TUNEL阳性的死亡脑细胞的数量?#24067;?#23569;。NXY  059对血肿的大小并没有影响,表明NXY 059的效果可能是通过其?#31181;?#33258;由基生成或者减轻炎症反应而实现的。NXY 059对神经学表现产生了长效改善作用[2]。在大鼠永久性局灶性脑缺血模型中,NXY 059的给药(大脑中动脉阻塞后5?#31181;覰XY 059  60mg/kg 静脉冲击给药,其后静脉输注给药24小?#20445;?#21487;以显著减小梗死区面积[3]。在灵长类动物永久性脑缺血模型中,NXY 059给药(28mg/kg, 梗塞开始后5?#31181;?#20914;击给药,其后48小时16mg/kg/h静脉输注维?#25351;?#33647;)在第10周时进行评价,和对照相比,给药组的梗塞面积减少了51%。在梗塞后3周内,对照组狨出现?#25628;现?#30340;空间感缺陷,而药物治疗组动物仅有轻微的损害。第10周时对照组动物阻塞区对侧的肢体功能仍有?#29616;?#25439;害,而药物治疗组的动物损害则显著减轻  (p<0.01)[4]。
    [临床试验]:150名患者随机分组接受低或高剂量NXY 059治疗(1小时内首先给予510或255mg的负荷剂量,其后71小时内给予170或85mg/h的维持剂量)或安?#32771;?#27835;疗。安?#32771;?#32452;和药物治疗组之间在Barthel指数方面无显著差异。同?#20445;?#20004;组患者NIHSS得分<=1或改善程度>=4点的比例也没有显著差异。但值得注意的是该试验的设计并不能用来评价药物的?#34892;?#24615;[1]。
    [最新开发动态]:阿斯利康公司近日宣布Cerovive的Ⅲ期临床试验结果阳性, 和安?#32771;料?#27604;,药物治疗可以显著改善梗塞后的神经功能缺陷。其评价方法为修正的Rankin  测验,该测验用来检测精神或智力的功能。但阿斯利康公司也承认使用美国NIH的一项类似测验进行评价,给药组和安?#32771;?#32452;之间并没有显著差异。?#35789;?#22914;此,专家们对该试验的结果还比较?#27490;郟?#22240;为该试验有1700名患者参加,而且Rankin测验的可信度还比?#32454;摺?#24635;之试验结果总体可以认为是阳性,但还不够确定,仍需继续完成试验才能得到确定的结论。阿斯利康宣称仍将继续进行目前的开发,到2006年下半年有可能递交Cerovive的上市申请。如果被批准,该产品年销售额估计会超过10亿美元。该药物由阿斯利康公司和位于加州的Renovis有限公司合作开发的,如果药物上市,Renovis将获得授权?#36873;enovis公司的股价也因为该消息翻了一?#19969;?br /> 附?#33655;?#32463;保护药物的开发:
      梗塞后几小时到几天内脑部的损伤会?#20013;?#21152;重,神经保护药物需要在治疗窗口内才能起作用。在脑部损伤的一系列级联反应中一个早期的步骤称为“谷氨酸盐兴奋性毒性”,这为治疗提供了一个比较短的治疗窗口,一般是中风后60?#31181;?#20869;。这一步骤主要导致了神经细胞的线粒体损伤。而脑部损伤级联反应的后期则产生了自由基,自由基可以损伤已经受累的神经细胞,?#37096;?#25439;伤周围神经细胞,最终导致这些细胞在几小时到几天后死亡。自由基相关的治疗窗口出?#36136;?#38388;更晚,?#20013;?#26102;间也更长,一般在中风后12小时内,这样给药物发挥提供了更充足的时间。在上世纪90年代,科学家检测了大量的以阻断“谷氨酸盐兴奋性毒性”为基础的神经保护药物,这些药物在动物实验中可以在中风后30?#31181;?#21040;2小时内给药,因此能?#34892;?#22320;减轻脑损伤。但当应用到人体后,当中风后12小时给药后则未显示出?#34892;?#24615;。因此以“谷氨酸盐兴奋性毒性”为靶点的神经保护剂治疗窗口太短(小于2小?#20445;?#20197;至于许多临床病人都无法?#34892;?#20351;用。通过对神经保护剂临床试验总结,在90年代末由工业界和学术界联?#29616;?#23450;了一个神经保护药物临床前和临?#37096;?#21457;标准。该标准于1999年发布,称为中风治疗学术工业圆桌会议标准(STAIR标准)。用于指导神经保护药物的筛选和临?#37096;?#21457;。就目前情况来看,Cerovive可能是满足所有STAIR标准的神经保护药物。
    10. CLOFARABINE 14
    2004年12月,FDA以快速审批程序批准了一种核苷嘌?#19990;?#25239;代谢药Clofarabine(Clolar; Genzyme公司生产),用于治疗儿童复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病。Clofarabine,商品名为Clolar,是第二代嘌呤核苷类衍生物。由美国阿拉巴马州伯明翰?#24515;?#26041;研究所研制,并授权英国Bioenvision公司和美国Ilex Oncology公共同开发。该药是一种新型的抗癌制剂,对多种实体瘤均有作用,对急性白血病尤其?#34892;А?br /> 分子式:C10H11ClFN5O3
    CA号:123318-82-1
    药理作用: Clofarabine 对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出了很强的抗癌活性。早期的研究表明,本品的浓度在微摩尔以下就能?#34892;?#22320;?#31181;?#20154;体CNS肿瘤、肺癌、肾癌、白血病细胞和黑色素瘤细胞系的增殖,体内和体外实验表明,clofarabine 对白血病细胞有细胞凋亡作用,此作用是通过下调BCL-2族蛋白BCL-X和MCL-1及AKT去磷作用实现的。其对人白血病细胞K-562的?#31181;?#20316;用比克拉屈滨和氟达屈滨更强,IC50为5nmol/L,而克拉屈滨的IC50是16nmol/L,氟达屈滨为460nmol/L。
    适应症: FDA批准的clofarabine的适应症为1-21岁复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病,至少经过两个方案化疗而效果不理想者。
    Clofarabine的优势及特点:
    (1)结合了氟达拉滨(Fludarabine)和克拉屈滨(Cladribine) 的优点,既?#31181;艱NA聚合酶,又?#31181;?#26680;糖核酸还原酶;
    (2)是目前唯一可以特异性用于儿童白血病的药物;
    (3)治疗白血病?#34892;?#29575;高。两次常规化疗无应答的患者, 对该药的总反应?#39280;?1%;
    (4)病人耐受性好,无不可预知的不良反应;
    (5)具有潜在广谱抗肿瘤特性。

    11. COMBRETASTATIN A-4 PRODRUG 16
    combretastatin A-4 prodrug,?#32622;鸆A4 phosphate或CA4P,是combretastatin A-4的前药,目前已在美国和英国基本完成Ⅱ期临床,计划2007年在美国进行Ⅲ期临床。
    主要相关专利:US6670344(中国同类专利CN01803140.4)。
    CA-4 的抗癌机理:肿瘤的脉管?#20302;?#26159;新一代抗癌药“攻击”的靶点。无论在临床前或在临床中都积极对肿瘤血管的生成展开研究,因为?#31181;?#32959;瘤血管的生成是治疗肿瘤的新目标。CA-4 是第一个正在开发的破坏肿瘤脉管?#20302;?#30340;抗癌药。它的作用机制与血管生成?#31181;?#21058;不同,血管生成?#31181;?#21058;仅能阻止新血管的生成,而CA-4 能针对肿瘤的血管显示出特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管,使肿瘤得不到氧气和营养,直到肿瘤“饿死”。现有的化疗和放疗不可能轻易的杀死肿瘤核心部位的癌细胞,而CA-4可以从内到外彻底的杀死癌细胞。CA-4结构简单,具有很高的活性而且能?#31181;?#24494;管聚合和有丝分裂,也是秋水仙碱对微管聚合作用的竞争?#31181;普摺?#32780;且CA-4 比Colchicine 更容?#23376;?#24494;管蛋白结合。CA-4 对肿瘤的血管?#20302;?#19981;仅具有选择性破坏作用,并且在十?#31181;?#19968;的最大耐受剂量?#26412;?#21487;发生作用。
    Combretastatin A-4 Phosphate(CA-4P)和CA-4具有相同的作用机制,但前者对肿瘤的选择性?#32454;摺?#22240;为磷酸酯酶在增殖的血管内皮细胞中的浓度比在静止的细胞中要高得多。CA-4P 显著改变新生血管内皮细胞的构象,改变毛细血管血流量,暴露血管基底膜.引起广泛的出血和凝血,对处于分?#28814;?#24577;的内皮细胞具有强?#19994;?#32454;胞毒和抗增生效应,而对处于静止状态的细胞无明显作用。CA-4P 的一期临床在1998 年和1999 年分别在英国和美国开展,而?#19994;?#21040;十分令人满意的结果?#27426;?#26399;临床也进入最后阶段。美国FDA 有意加速其前药CA-4P 的审批,使其早日上市。
    很有前?#38236;?#19968;个药物
    12. 盐酸度洛西汀(DULOXETINE HYDROCHLORIDE,CYMBALTA) 17
    【药品名称】通用名:盐酸度洛西汀肠溶胶囊【商品名】:欣百达,Cymbalta【成份】主要组成成分盐酸度洛西汀
    【性状】本品内容物为白色或类白色球状肠溶颗粒。
      30mg*胶囊:不?#35813;?#30333;色囊体和蓝色囊?#20445;?#22218;体上印“30mg”,囊帽上印“LILL丫3240"
      60mg*胶囊:不?#35813;?#32511;色囊体和蓝色囊?#20445;?#22218;体壳上印“60mg”,囊帽上印“LILLY 3237”
    【适应症】用于治疗抑郁症。
    度洛西汀是一种选择性的5-经色胺与去甲肾上腺素再摄取?#31181;?#21058;(SSNRI)。度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的?#38750;?#26426;制?#24418;?#26126;确,但认为与其增强中枢神经?#20302;?-羟色胺能与去甲肾上腺素能功能有关。临床前研究结果显示,度洛西汀是神经元5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强?#31181;?#21058;,对多巴胺再摄取的?#31181;?#20316;用相对较弱。体外研究结果显示,度洛西汀与多巴胺能受体、肾上腺素能受体、胆碱能受体、组胺能受体、阿片受体、谷氨酸受体、GABA受体无明显亲和力。度洛西汀不?#31181;?#21333;?#36153;?#21270;酶。
    13. 地西他滨(DECITABINE,DACOGEN) 18
    Decitabine(商品名为 Dacogen)本是用于治疗骨髓增生异常综合征 (MDS)的罕见病药物。而2003年上半年,SuperGen公 司又获得美国FDA批准进行将其用于治疗镰状细胞性贫血的Ⅱ期临床试验,而且本品还?#22411;?#29992;于治疗难治性慢性髓性白血病(CML)和实体瘤。对decitabine治疗镰状细胞性贫血的研究发现,在体外,Decitabine?#23665;?#20302;镰状红细胞对血小板反应素和层黏素的黏附,同?#20445;珼型纤维蛋?#23376;?#21487;溶性VCAM一1水平也降低了。这些发现表明,本品可减少镰状细胞病患者的血管病理改变。
    在一项为期36周的临床研究中,有7名镰状细胞性贫血病者参加,其中5名使用过羟基脲治疗但无效,1名患有罕见的镰状 细胞性贫血(SS/a地 中海贫血)。每个治疗周期为6周 :开始2周,病人每 Lt静注decitabine 0.3 mg/kg,每周5天;然后停药4周 。一个治疗周期结束?#20445;?名 病人胎儿血红蛋白水平平均升高4倍,镰状细胞的聚集被阻止。在第一?#25351;?#33647;后,由于病人体内绝对?#34892;?#31890;细胞计数减少,?#24335;?#33647;物剂量减为 0.25 mg/kg。治疗9个月,?#37255;?#33647;物毒性蓄积。实验结果证明,用药几个周期后 ,除SS/a地中海贫血病人的总血红蛋 白水平外,其余病人总血红蛋白和胎儿血红蛋 白水平均显著升高。给27位使用过阿糖胞苷的急性成人淋巴细胞 自血病 (ALL)病人输注 decitabine,1 In (kg•h),?#20013;?4I) ~60小 时。结果 对 l0名病人有疗效 ,其 中 6名为完全?#34892;?。按每日 300~1 200 mg/m 的剂量给予 已用其他药物治疗的 26名急性 白血病患者 ,?#20013;?2~5天,对其中 3人出现疗效。给 l3位未经治疗的急性髓细胞性 白血病 (AML)、MDS或 CML老年危重病 人使 用本 品 ,MDS患者 的使 用剂 量 为 l5~30,AML和CML患者 的使 用剂量为 30~60 mg/m~,输注4小?#20445;?#27599;日3次,共3天。结果完全?#34892;?#32773;2例,部分?#34892;?#32773;4例 ,另有4例 出现抗白血病疗效 ,患者血液和脊髓中未成熟细胞 的计数分别减少 50%以上和 75% 以下。
    在抗癌作用研究中,21名实体瘤患者按 25~100 mg/m 剂量输注decitabine,输注时间为1小时 ,100 mg/m 剂量输注ecitabine,输注时间为 1小时每 8小时一次,共 3次。一名患未分化?#26684;及?#30340;病人和一例黑色素瘤病人部分?#34892;А?#22312;另一 项 研究中 ,以 36~80 mg/kg的剂量 ,连续输注36~44小?#20445;?/9病人有完全?#34892;?(CR),1/9的病人部分?#34892;А?
    临床试验中,本品的剂量限制性毒性主要是骨髓?#31181;?,尤其是对白血病病人,?#29616;?#32773;可能引起再生障碍性贫血 。非血?#21512;低?的毒 性通 常 比较轻微,包括恶心、呕吐、腹泻、脱发?#36864;?#20013;毒。有报道称 decit.abine还可升高血肌酐水平,轻微升高肝功 能检查指标 ,产生粘膜炎和神经障碍等 。
    14. DALBAVANCIN 20
    达巴万星(dalbavancin)是由美国Vicuron公司推出, Vicuron和辉瑞公司联合研制开发的Glycopeptide类抗生素,是一种新型半合成?#35831;?#25239;生素。dalbavancin 本品为替考拉宁衍生物,对革兰阳性菌的抗菌活性与万古霉素、替考拉宁相仿或略优,对vanB及vanC型VRE?#34892;В?#23545;vanA型VRE无抗菌作用。其蛋白结合率高达98%,有着极好的抗革?#38469;?#38451;性菌活性,半衰期长达257h,可1周给药一次。Ⅱ期临床试验结果显示,本品首日1g、第8日0.5g,共给药两次治疗葡萄球菌等革兰阳性菌所致深?#31185;?#32932;软组织感染获满意疗效。
      一项开放性II期临床试验表明,每周一次dalbavancin治疗革?#38469;?#38451;性病原体引起的导管相关血流感染(CR-BSIs)比每天两次万古霉素更成功。同?#20445;?#30740;?#31354;?#21457;现每周一次dalbavancin可以减少留置导管的需要。
    15. 罗氟司特(ROFLUMILAST,DAXAS) 21
    罗氟司特(ROFLUMILAST,DAXAS)
    罗氟司特是选择性磷酸二酯酶(PDE-4)?#31181;?#21058;,由Altana和Pharmacia公司协议共同开发和市场推广。作为一种作用极强、高度选择性、口服给药的产品,罗氟司特可以用于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)以及慢性阻塞性支气管炎的治疗。该产品预计于2003年至2004年上市。
    新研究表明,口服磷酸二酯酶4?#31181;?#21058;罗氟司特(roflumilast)每日一次治疗,可?#34892;?#22320;减轻变应原诱导的哮喘反应,特别是迟发性反应。
    澳大利亚Monash大学医疗?#34892;?#30340;Philip G. Bardin医生及其同事进行了一项安?#32771;?#23545;照交叉研究,测量罗氟司特对23例轻度哮喘患者的气道?#21592;?#24212;原反应的影响,论文发表于8月的《过敏和临床免疫学》上
    罗氟司特250或500?#37327;?#27835;疗?#23665;?#20302;早期气道反应(定义为变应原作用后2小时内FEV1下降25%或以上),分别为25%和28%(两者均p < 0.05)。2小时后的降低更显著,为27%和43%。罗氟司特治疗耐受良好,与任何?#29616;?#19981;良反应不相关。
    研?#31354;?#20063;指出,这些数据提示罗氟司特有希望作为哮喘患者的一种口服的、每日一次、不含类固醇的治疗。还需要进一步研究来确定罗氟司特对哮喘和COPD的临床益处。
    16. DEXANABINOL 23
    [化学名]:(+)-(3S,4S)-7-hydroxy-delta 6-tetrahydrocannabinol 1,1-dimethylheptyl
    [作用机理]:非精神影响性大麻酯类NMDA受体拮抗剂,脑损伤治疗药物。
    [开发公司]:Pharmos公司
    [开发阶段]:Ⅱ期临床试验(适应症为手术后?#29616;?#21151;能损伤);Ⅲ期临床试验(适应症为创伤性脑损伤)。
    [简介]: Dexanabinol是由Pharmos公司开发的非精神影响性(non-psychotropic) 大麻酯(cannabinoid)类NMDA受体拮抗剂,这是一种合成的三环dextrocannabinoids类化合物,对于脑缺血、创伤性脑损伤、阿尔茨海默氏病、心功能衰竭和多发性硬化症都有?#27426;?#30340;应用价值。该化合物的发现者为以色列耶路撒冷希伯来大学的科研人员,Pharmos公司获得了开发授权,目前该公司集中于创伤性脑损伤(TBI)和手术后?#29616;?#21151;能损伤这两项适应症的开发,前者已经进入了Ⅲ期临床试验阶段,后者进入了Ⅱ期临床试验阶段。Dexanabinol缺乏和cannabinoid CB1和CB2受体的结合活性,因此不具备天然cannabinoid化合物及其光学异构体HU-210 (Yissum研究开发公司开发)所具有的精神影响效应。Dexanabinol的神经保护作用来源于三种作用机制:第一,dexanabinol具有抗炎作用,可以阻断脑损伤后前炎症因子的合成,显著延缓?#25628;?#33041;屏障的损伤以及细胞凋亡和坏死;第二,该化合物为NMDA受体拮抗剂,可以防止脑损伤后钙离子的细胞内流;第三,该化合物还是一种抗氧化剂,防止脑损伤后氧自由基的产生和级联反应。Pharmos已经?#29992;?#22269;国立卫生研究院获得了小公司创新研究基金。
    [安全性研究]:临床前研究发现?#21592;?#21512;性脑损伤实验动物具有显著的神经保护作用,治疗窗口长达6个小时。在脑损伤后单次注射dexanabinol 即可显著提高神经元的存活率并改善长期的功能恢复。50名健康志愿者参加的I 期开放标签试验考察了dexanabinol 的安全性和耐受性。患者15?#31181;?#21333;次静脉输注dexanabinol,所有剂量组(4到200mg)的患者都没有出现?#29616;?#30340;不良反应,值得一提的是,药物没有引起致幻效应,心血管?#20302;?#26816;测指标、血液动力学参数和肝功能都没有显著的改变。
    [临床试验信息]:Ⅱa期临床试验旨在考察dexanabinol在降低手术后?#29616;?#21151;能损伤的?#34892;?#24615;和安全性,这项双盲、安?#32771;?#23545;照试验将?#25216;?00名接受冠脉?#26376;?#31227;植手术的患者。试验在以色列进行,患者在进行心肺?#26376;?#31227;植手术前单次注射150mg dexanabinol或安?#32771;粒?#22312;discharge、手术后6周和3个月时进行评价。首要?#34892;?#24615;终点是比较药物组和安?#32771;?#32452;?#29616;?#21151;能的损伤程度,次要终点将比较患者的生活质量和其他功能指标。
    针对创伤性脑损伤的临?#37096;?#21457;进展迅速,目前已经进入Ⅲ期临?#37096;?#21457;阶段。II 期随机、双盲、安?#32771;?#23545;照试验在6个神经外科研究?#34892;?#36827;行,参加试验的是101名?#29616;?#33041;损伤患者,这些患者的哥拉斯格昏迷指数为4到8。患者在损伤后6小时内开始接受治疗,在第10天、1个月、3个月和6个月时按照哥拉斯格预后量表(GOS)进行评价。结果发现:Dexanabinol首先具有良好的安全性和耐受性,没有发现显著的药物相关不良反应;和安?#32771;?#32452;相比,dexanabinol治疗组患者ICP得到更好的控制;和安?#32771;?#32452;相比,更高比例的治疗组患者可以恢复正常的生活(根据GOS进行测评)
    Pharmos公司2004年3月宣布已经完成了dexanabinol治疗?#29616;?#21019;伤性脑损伤(TBI)的关键III期临床试验的病人?#25216;?#24037;作,按照计划公司在Virginia大学神经外科部门一?#26448;技?#20102;860名患者。美国、?#20998;蕖?#20197;色列和澳大利亚的86个创伤?#34892;?#21442;加了这个临床试验。公司计划在今年年底公布试验数据和初步试验结果。这个双盲、安?#32771;?#23545;照试验的目的是评价dexanabinol作为?#29616;豑BI患者神经保护药物的效果和安全性。试验中病人在受伤后6个小时接受150mg单一剂量的dexanabinol治疗或安?#32771;?#27835;疗,并接受重症监护病房标准护理治疗。试验的首要终点是受伤6个月后的Glasgow Outcome Scale - Extended (GOSE)评价结果。在病人入选标准中一项最重要的指标就是病人必须属于“?#29616;?rdquo;脑损伤,也就是哥拉斯格昏迷指数为4到8。另一项必须满足的标准就是病人必须在损伤后6小时内接受治疗,6小时是临床前研究所确定的治疗窗口。
    [专利信息]:使用dexanabinol及其衍生物治疗多发性硬化症专利为US-05932610 ; dexanabinol的一种口服?#21015;?#19987;利为US-05891468;Dexanabinol及其类似物治疗急性和慢性疼痛的专利为US-04876276;dexanabinol及其类似物用于神经保护方面的专利为US-06096740。此外,Pharmos公司在2003年宣布其新型非精神影响性大麻酯平台技术的专利申请获得了美国专利商标局的批准。获?#38376;?#20934;的权利要求?#21754;?#20102;由Pharmos开发的合成性右旋大麻素类成分(包括dexanabinol的杂环和氨基衍生物)及其它们在治疗炎症疾病、神经退行性疾病、脑缺血、自身免疫疾病和疼痛中的应用。鉴于它们的立体特异性,这些新型化合物缺少了和两个已知的大麻素受体CB1与CB2的结合活性,因此去除了与大麻素有关的精神倾向性副作用。在专利申请中要求公开和保护的化合物包括PRS-211,092、PRS-211,095和PRS-211,220等。

    17. EDIFOLIGIDE SODIUM (E2F Decoy)24
    Edifoligide是一种E2F转录因子假性诱物(Decoy),在正常的DNA结合点与E2F结合,阻断细胞增殖周期。是一种新生内膜增生?#31181;?#21058;,用于预防冠状动脉?#26376;?#31227;植术(CABG)和周围动脉移植术(例如腿部)之后出现的静脉移植失败(vein graft failure)。目前该药正处于三期开发阶段。
    18. XIMELAGATRAN(EXANTA) 24
    1商品名Exanta
    2开发与上市厂商 由阿斯利康 (Astrazeneca)公司研发,2004年6月首次在德国上市,目前已在奥地利、芬兰德国、冰岛、挪威、葡萄牙和瑞典上市 。
    3适应证 在关节置换术中用于预防深静脉血栓(VTE)。
    4 药理 本品口服后迅速吸收,并通过酯解反应和还原反应在体内转化为美拉加群。服用后2小时内达到美拉加群的峰浓度。本品片剂的生物利用度为23%,不受食物影响,但食物可影响本品吸收速度。服用后24小时内美拉加群的血药浓度达到稳态。
    本品口服?#21015;?#30340;分布容积为注射?#21015;?#30340;2倍(约为30~40 L),口服?#21015;?#30340;半衰期要长于注射剂。美拉加群的血浆蛋白结合率很低(<1 5%)。
    本品在体内迅速转化为美拉加群 ,美拉加群是血浆中的主要活性形式 。其间形成两种中间代谢物 ,一种具有类似美拉加群的血栓?#31181;?#27963;性 ,另一种为无活性物质。这两种代谢物的浓度很低?#24050;?#36895;转变为美拉加群。本品在肝脏、肺、肠和肾脏多个器官中代谢。美拉加?#21644;?#36807;尿?#21495;?#27852; ,其速度与肾小球滤过率相关。
    5 临床评价
    METHR0 III研究美拉加群、ximelagatran ?#25215;?#27835;疗(手术后至少4 小时皮下注射美拉加群3mg(0.3mL, 一日2次 ,?#20013;?1~2天,然后只要患者能够口服用药就立即换 用本品24mg片剂、一 日2次治疗),与依 诺肝素(40mg、一日1次皮下注射,术前开始用药)相比较 评价其预防 血栓形成 ?#26223;?#25324;近端和远端深静脉血 栓(DVT)、肺栓塞(PE)】的安全性和有
    效性。研究涉及2870~1j患者(1 435例 采用先美拉加群后本品治疗,1 435 例患者采用依诺肝素治疗),患者年龄在18岁以上,并进行选择性关节置换术(全髋关节或全膝关节置换术)。
    术后 4小时接受首剂美拉加群 者,先美拉加群后本品治疗组的近?#25628;?#26643;?#24405;?#30340;风险为5.7%(95%置信区间为4.3%~7.1%),依诺肝素 组为6.2%(95%置信区间为4.7%~ 7.7%),两者无显著差别。总血栓事 件的风险,先美拉加群后本品治疗 组为31.0%(95%置信区间为28.3% ~33.7%),依诺肝素组为27.3% (95%置信区间为24.6%~29.9%), 两者之间无统计学差异(P=O.052)。 在整个研?#31185;?#38388;,两个治疗组有症 状的血栓?#24405;?#21457;生率相似(1.8% 对 2.2%)。远端 DVT发生?#26159;?#32773;略高 (4.1%;95% 置信区间为0.8% ~ 7.5%)。?#29616;?#20986;血?#24405;?#30340;发生?#26159;?#32773; 为 1.4%(95%置信区间为0.88% ~
    2.2%),后者为 1-7%(95%置信区间 为 1.05%~2.47%)。前者的输血率 显著降低(P--0.001),输血?#26159;?#32773;为 33.3%(95%置信区间为30.8% ~35.8%),后者为39.3%(95%置信区 间为36.7%~41.9%)。
    术后4~8小时接受首剂美拉加 群者,近端 DVT/PE的风险为5.6% (611例患者,95%置信区间为3.88% ~7.69%),总血栓?#24405;?#30340;发生?#39280;?27.2%(613例患者,95%置信区间为 23.8%~31.0%),表明在该两终点?#24405;?#19978;,两种?#21697;?#26080;差别。本品在术后4~8小时给药与术后8小时给药相比 ,?#29616;?#20986;血?#24405;?#30340;发生?#24335;细?(前者为 1.6%,95% 置信区间为 0.83% ~2.78%;后者为 1.23%,95%置信区间为 0.53%~2.41%),
    但在输血率上前者较低(前者为31.8%,95%置信区间为28.5% ~ 35.2%;后者为 35%,95%置信区间为31.4%~38.8%)。与依诺肝素相比,先美拉加群后本品治疗组严 重出血?#24405;?#21457;生率和输血?#23454;母?#20302;取决于首剂给药时间。
    6不良反应
    主要不良反应有 :术后贫血、手术部位出血或血肿、胃肠出血 、血尿 、呼吸道 出血鼻出血 、阴道出血 、眩晕 、头痛 、恶心 、呕吐 、腹泻 、便秘 、消化不良、腹痛 、尿路感染 、肝功能异常 、低血压 、高血压 、心动过速 、心动过缓 、潮红 、红斑疹、大疱性疹、瘙痒 、发热 、外周水肿、尿潴留、 背痛等 。长期用药(超过 2个月)时可出现转氨?#24178;?#39640; ,一般停药2个月后可逆转。
    7 注意事项
    本品不应与维生素K、未分级肝素及其衍生物 、低分子肝素 、fondaparinux、地西卢定及其他抗血栓药合用。必须严格按照剂量方案用药。治疗期间应严密监测血红蛋白水
    平,尤其在有出血倾向的情况下。肾功能不全者 ,本品引起的出血风险增加。老年人和低体重者使用本品时宜加?#32771;?#25252;。尚不宜用于孕妇。需要接种疫苗者也应谨慎。
    8 用法与用量 美拉加群 3mg(0.3mL)注射剂应在术后 4~8小时皮下注射 ,首剂美拉加群注射的时间应严格控制。这一剂量应?#20013;?1~2天直至患者能够口服用药 。
    本品剂量为一2次 ,?#30475;? 片。推荐治疗时间为8~1 1天 ,先接受美拉加群而后使用本品者治疗不宜超过 1 1天。
    9 制剂 片剂,?#31185;?4mg。
    当前该药由于安全原因已经全面撤出市场
    19. EXENATIDE 25
    1商品名 Byetta
    2开发与上市厂商 本品由Amylin公司和礼来公司(Eli Lilly)共同研发,2005年6月在美国首次上市。
    3适应证 本品适用于服用二甲双胍和(或)磺酰脲类降糖药仍未能良好控制血糖的2型糖尿病患者。
    4药理作用
    本品为肠促胰岛素类似物,与胰高血糖素样肽1(G LP-1)受体具有高度亲和性,其作用包括:1.显著增加葡萄?#19988;?#36182;性促胰岛素分泌,因此其降糖作用与患者血糖水平有关 ,只有 当血糖水平高于正常值?#20445;?#26412;品才刺激B细胞?#22836;?#33008;岛素;
    2.?#31181;?型糖尿病患者胰高血糖素的分泌,在高血糖时降低血清中胰高血糖素浓度但不弱正常胰高血糖素对低血糖的反应 ;
    3.?#31181;?#39184;后胃 肠动力及分泌功能,延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制;
    4.降低食欲,减少食物摄入;
    5.刺激B细胞增生或胚胎胰岛素成熟分化,?#31181;艬细胞凋亡从而增加D细胞的数量。此外,本品可恢复2型糖尿病患者丧失的第一时相胰岛素分泌反应,显著增加第一时相及第二时相胰岛素的分泌,从而?#34892;?#25913;善患者空腹?#23433;?#21518;血糖水平。
    本品皮下注射2.1小?#36125;?#34880;药峰值(Cmax ) 平均Cmax为211 pg/mL。 药时 曲线下 面积 (A U C)为1 0 3 6(Pg.h)/mL,与剂量呈线性相关,但Cmax与剂量无明显相关性。本品主要经肾脏代谢,消除半衰期为2.4小时。轻中度肾功能不全患者注射本品后,其清除?#24335;?#36731;微下降,?#39280;?#38656;调整剂量。但需要透析的晚期肾病患者,本品清除率?#19978;?#38477;至每小时0.9L。
    年龄、性别、种族及肥胖?#21592;?#21697;的药动学参数无明显影响。本品与地高辛联用 ,可使其Cmax减少、达峰时间延迟,但不改变其AUC;为期30周的临床对照研究显示 本品对他汀类药物的降脂作用无影响;轻中度高血压患者联用本品及赖诺普利的研究提示 ,本品对赖诺普利的降压作用无影响.
    5临床评价
    Kolte rman等进行了2项针对经饮食调节或口服降糖药不能满意控制血糖水平的2型糖尿病患者的研究。A研究为本品安?#32771;?#23545;照交叉研究,观察餐后血糖变化情况,24例患者每日早晚餐后分别皮下注射本品0.1mg/kg,共5El,随后经过2~3天的洗脱期,再给予相同剂量的安?#32771;?日。结果显示,皮下注射本品后,患者餐后血糖水平显著下降。B研究纳入13例患者 。经一夜禁食后分别皮下随机注射单剂量本品0.05、0.10、0.20mg/kg或安?#32771;?.1 0mg/kg。结果显示。注射本品后 ,2型糖尿病患者空腹血糖水平显著降低。
    另一项为期4周的随机临床研另一项为期4周的随机临床研究 中,109例经 口服磺酰脲类、二甲双?#19968;?#20004;药联用后糖基化血红蛋白(HbA1c)仍高于8%的2型糖尿病患者,随机分别注射本品(一日2~3次,?#30475;?,08pg/kg)或安?#32771;痢?#30740;究显示,与安?#32771;?#32452;相比,本品组患者血糖水平显著降低,果?#21069;?#24179;均下降39~46mmol/L(P<=0.004),H bA1 C下降0.7% ~1.1% (P≤0.006)。研究结束时本品组HbA1C <7%者为15% 而安?#32771;?#32452;?#37995;?4%。研究表明,本品可?#34892;?#27835;疗经饮食调节和13服降糖药治疗仍未能满意控制血糖的2型糖尿病患者 ,?#34892;?#25511;制患者餐后及空腹血糖水平。
    6不良反应 本品耐受性良好。不良反应多为轻度和 中度。最常见 的与剂量相关的不良反应为恶心,但随着治疗的继续,恶心、呕吐的发生率和?#29616;?#31243;度均会有所改善。本品与磺酰脲类药物联用会使低血糖的发生风险出现剂量依赖性增加 ,减少磺酰脲药物的剂量?#23665;?#20302;低血糖的发生率。本品与二甲双胍联用并不会增加低血糖?#24405;?#30340;发生率。此外 ,本品可引起头晕、头痛 、腹泻 、食欲减退 、体重减轻等。但无须因此调整剂量。
    7注意事项 ?#21592;?#21697;或任一组分过敏者禁用。1型糖尿病患者及糖尿病酮症酸中毒者禁用本品,本品也不可作为临床胰岛素的替代品使用。尚不推荐终末期肾病、?#29616;?#32958;功能损害及?#29616;?#32963;肠道疾病患者使用本品。
    8 用法与用量 本品的起?#25216;?#37327;为一日2次、?#30475;?微克,分别于早餐和晚餐前6O?#31181;?#20869;给药。用药1个月后剂量可增加至一日2次、?#30475;?0微克。使用时宜于大?#21462;?#33145;部或上臂处进行皮下注射
    9制剂 注射剂,剂量规格. 250ug/mL。目前共有2种包装:1.2mL预?#27688;剩考?ug;2.4m L预?#27688;剩考?0u g,每包装均为60剂。

    20. FTY-720 26
    FTY720(以?#24405;?#31216;FTY),化学名2-amino-2[2-(4-octylphenyl)ethy-1]-1,3 propanediol hydrochloride,是一种新合成的免疫?#31181;?#21058;。它是将冬虫夏草抽提物中具有免疫?#31181;?#20316;用的成份ISP-Ⅰ进行结构改造而成。该药研制成功?#20004;?#34429;?#24674;?#26377;三四年的时间,但它已经显示出显著的免疫?#31181;?#25928;果和独特的作用。下面就该药的特点,综述相关?#21335;住?br />   1 显著的免疫?#31181;?#20316;用
      1.1 在各种移植模型中的应用
       ?#20004;瘢現TY已在各种动物同种异体移植模型中进行了试用,效果良好,其中有大鼠皮肤移?#30149;?#24515;脏移植[1]、肝移?#30149;?#23567;肠移?#30149;?#32930;体移植和犬肾移?#30149;?#38500;了同种异体移植模型外,FTY还可延长异种移植物的存活[2]。给药方式大多是从手术当日起,口服数天至14天,剂量由0.1-10mg/kg/d不等,各种模型的实验结果显示FTY有如下特点:
       ①明显延长移植物存活,存活时间与药物剂量正相关,②强?#19994;?#20813;疫?#31181;?#25928;果,?#36125;?#20197;相同的延长移植物存活时间?#20445;現TY的剂量?#37995;狢sA的1/20,③FYT既可预防急性排斥发生,?#37096;?#36870;转已经发生的排斥反应。
       另外,我们最近的一项研究显示,术前3天至术后14天给予FTY(3mg/kg/d)可使大鼠同种异体心脏移植物长期存活。除此之外,FTY还可阻止自身免疫性Ⅰ型糖尿病的发生。
      1.2 诱导免疫耐受
       总体上,对FTY在免疫耐受诱导中的意义研究还?#27426;唷?#27880;射同种异体嵌?#31995;?#30333;折同时给予短时FTY可以诱导同种异体心脏移植物的长期存活,若将长期存活受者的淋巴细胞转移给另外一个受者,则可诱导该受者对同基因供者的免疫耐受,IL-2不能逆转耐受状态[3]。在给予胸腺内注射供者脾细胞的同时给予FTY可延长供者移植物的存活[4]。我们的一项实验表明,FTY与供者脾细胞合用可诱导供者特异性免疫耐受,若与从地塞来松处理过的供鼠分离的脾细胞联合应用则更能增强免疫耐受的诱导效果[5,6]。
      1.3 与其它免疫?#31181;?#30340;协同作用
       与CsA的协同作用 亚治疗剂量的CsA(3mg/kg)与FTY联合应用可明显延长移植物存活时间(?#35789;笷TY的剂量只有0.1mg/kg)。Hoshino 报道,当FTY3mg/kg联合应用?#20445;?只同种异体心脏移植受鼠中有6只移植物长期存活。FTY的使用不影响CsA的谷值,所以并非靠提高CsA的血药浓度来提高疗效的。我?#20405;?#36947;,两种药物间的相互作用可由组合系数(Combination Index CI)来衡量。CI值<1表示两者协同,CI值=1表示两者相加,CI值>1表示两者拮抗。在大鼠心脏移植模型中,1mg/kgCsA与0.1mg/kgFTY的CI值=0.15,高度协同[7]。上述结果基本上是在啮齿类动物中的研究结果,而最近对一组灵长类动物的研究也发现FTY可以增强CsA的免疫?#31181;?#25928;果,延长移植的存活时间[8]。
       与FK506和?#30528;?#38665;素的协同作用除了与CsA的协同作用外,已证明,FTY与?#30528;?#38665;素(Rapa)?#34892;?#21516;作用,而且FTY/CsA/Rapa三联?#21697;?#30340;协同作用更强[7]。FTY与FK506能否协同作用仍存在争论,Wang?#28909;?#20026;FTY与FK506没?#34892;?#21516;作用,而Hoshino和Xu等则认为两者之间存在协同作用[7,9,10]。
      2 独特的药理作用
      2.1 与CsA不同的药理作用
       如同药理作用不同的抗生素可以产生协同作用一样,FTY与CsA?#34892;?#21516;作用的原因之一也是因其有与CsA完全不同的药理作用。当在体外用ConA刺激大鼠脾细胞?#20445;?000nM的FTY对IL-2的产生没有?#31181;?#20316;用,而这一浓度下的CsA已经可以完全IL-2的生成。当分别用同种异体抗原、ConA、IL-2刺激大鼠脾细胞,CsA可?#31181;?#21069;两种刺激所引起的细胞增生反应,但不能?#31181;?IL-2的刺激。FTY则不同,它可以?#31181;?#21253;括IL-2在内的所有这三种刺激引起的细胞增生。FTY减少移植物中T细胞的浸润,以及?#31181;?#31227;植物内CD3 mRNA和细胞毒性分穿孔蛋白、颗粒酶以及以FasLmRNA的表达[1,11,12]。而且毒性分子尤其是FasL的表达?#31181;?#19982;移植物存活有密切关系,提示FTY减少了移植物中的细胞毒性T细胞(CTL)。我?#20405;?#36947;,CsA产生免疫?#31181;?#30340;主要药理作用是?#31181;?#32534;码IL-2的基因的表达,而FTY并没有对IL-2的调控作用。对于它是通过什么机制减少了外周淋巴细胞和移植物中的CTL目前仍不清楚。
      2.2 诱导淋巴细胞凋亡
       大鼠脾细胞与FTY共育后,出现典型的凋亡特征:表面微绒毛消失、染色质浓集、凋亡小体形成、DNA梯形条带等。人淋巴细胞体外用FTY处理后也出现相似表达,并且细胞内Bcl-2蛋白表达下调,Bax?#31995;鱗13]。
       MRL lpr/lpr小鼠的Fas基因缺失,而MRL野生型小鼠没有该缺陷。当它们的淋巴细胞与抗-Fas抗体共育?#20445;?#21482;有野生型出现细胞凋亡;与FTY共育?#20445;琈RL lpr/lpr和野生型均出现与药物浓度正相关的细胞死亡,两者之间无差异。用10mg/kg FTY喂饲这两种小鼠?#20445;?#23427;们的外周淋巴明显下降,两者无差异[13]。这一结果表明FTY诱导凋亡不依赖Fas-FasL途?#19969;?br />    Jurkat淋巴瘤细胞bcl-2基因过表达,对FTY存在抗性,而bcl-2表达正常的Jurkat淋巴瘤的新型瘤株(neo-type),就不存在FTY抗性。人单个核细胞经FTY处理1小时后,细胞内Bax蛋白显著上升,而2小时后Bcl-2蛋白明显下降,细胞存活?#23454;汀?#36825;提示FTY可能通过影响bcl-2/bax比值,诱导细胞凋亡。
       HL-60是人淋巴母细胞瘤株,其?#22028;?#28082;中加入1~8uM FTY,1?#31181;?#21518;可观测到细胞内Ca++明显?#31995;鳌?#29992;过量的EGTA鳌合细胞外Ca++,对这一效应没有影响,而Thapsigargin可以?#31181;普?#19968;效应。已知Thapsigargin通过?#31181;艭a++-ATP酶?#31181;?#32454;胞内Ca++储存池的转运。当用磷脂酶C的?#31181;?#21058;U73122处理细胞后,完全?#31181;?#20102;FTY引起的细胞内Ca++浓度升高,同时也?#31181;?#20102;细胞的凋亡[14]。这说明FTY可通过激活磷脂酶C,引起细胞内Ca++的?#22836;牛?#32487;而诱发凋亡。FTY激活磷脂酶C导致细胞内Ca++上升和调节bcl-2/bax 比值是相对独立的两个作用还是同一作用的上、下游效应还有待进一步阐明。
       有趣的是,最近发现FTY对淋巴细胞的凋亡有双相调节作用,FTY可以增强超抗原引起的成熟淋巴细胞凋亡,而胸腺中的负选择(胸腺细胞凋亡)?#35789;?#21040;FTY的?#31181;疲?#34920;明FTY的作用可能是加速了成熟T淋巴细胞的凋亡,同时提示未成熟和成熟淋巴细胞的细胞凋亡机制是不同的[15]。
      2.3 加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢
       尽管最初的研究发现FTY可诱导淋巴细胞的凋亡和体内外周血淋巴细胞的减少。但仍有一些现象难以用凋亡的诱导进行解释。如FTY诱导细胞凋亡的研究主要是体外实验,而体内实验并未发现大量的凋亡细胞。其中一个解释是凋亡细胞可能在体内很快被体内的吞?#19978;低?#21534;噬。我们的一项实验表明,将FTY诱导的凋亡细胞与脾细胞共温育,发现可?#31181;破?#33039;中T细胞的活化,由于另外一个细胞凋亡诱?#25216;粒–HX)具?#22411;?#26679;的效果,提示细胞凋亡后被受者的吞?#19978;低?#21534;噬后可能介导了FTY的免疫?#31181;?#25928;果[16]。另外一个难以解释的现象是FTY的?#34892;?#21058;量很低,0.05mg/kg即有免疫?#31181;?#25928;果,5mg/kg剂量的FTY仅使血浓度达到200ng/ml(0.58umol/L),而体外实验中诱导细胞凋亡需要1umol/L以上的浓度。由此,一些作者寻找FTY的其它作用机制。Chiba观察到[17,18],口服小剂量FTY(0.1mg/kg)后,大鼠外周血脾脏及胸导管内淋巴细胞明显减少的同?#20445;?#22806;周淋巴结肠系淋?#22270;?#27966;尔结中的淋巴细胞显著增加,将标记后的淋巴细胞静脉输入后,证实FTY可以加速外周淋巴细胞归巢至PLN、MLN和PP,并与用药剂量正相关,如用抗CD62L、CD49D和CD11a处理淋巴细胞,而后静脉输入,归巢被完全阻断,这提示FTY加速外周淋巴细胞归巢是通过归巢受体(homing releptors)介导的。
       ?#30001;?#36848;的一些实验证据得出FTY似乎有两个方面的作用,其一是诱导淋巴细胞凋亡,其二是诱导淋巴细胞归?#30149;?#35201;假设同一个药物同?#26412;?#26377;这两个方面的作用是困难的。目前淍无直接的实验证据证明两者之间是否存在关系。
      3 药物代谢动力学
       目前在这方面的研究较少。FYT可用气相色谱进行检测。由于FTY溶于水和乙醇,因而有很高的生物利用度,在狗、大鼠和灵长类动物中的生物利用度分别大于60%、80%和40%。在血液中,血细胞的分布大于血浆。在狗和大鼠,口服FTY后的血浓度达峰时间约为8~9小?#20445;?#32780;母药的半衰期分别为12和29小时。FTY与CsA联合应用对两者的血浓度都没有影响。母药的谷值浓度与口服剂量之间有线性关系。目前?#24418;?#21457;现有免疫?#31181;?#20316;用的代谢产物。在大便和尿中都发现了FTY的代谢产物,其中尿中的代谢产物比大便中的略低,这些提示FTY主要在肝脏代谢。
      4 毒副作用低
      4.1 高度的细胞选择性
       大鼠一次性口服10mg/kg FTY,3小时以后外周血淋巴细胞降至服药前的18.3%,3天后降至谷底6.1%。此时外周血各种淋巴细胞的降低幅度存在显著差异。与服药前相比,T细胞降至2.3%,B细胞降至19.7%,CD4+细胞降至8.4%,CD8+细胞降至20%,单核细胞不变。而多核细胞数上升了3倍,CD4+、CD8+双阳性细胞上升(这是不是因为体内大量淋巴细胞凋亡后,巨噬细胞增生,以吞噬并清除这些凋亡细胞呢?)。脾脏T细胞明显减少,胸腺、肠?#30340;?#28107;巴结的细胞数及各种细胞的比例无变化。将不同组织中的淋巴细胞在含有10uMFTY的?#22028;?#28082;中?#22028;?小时后,细胞存活率分别为:胸腺53.2%,脾脏37.2%,外周血42.7%[19]。Chiba[2]等给大鼠连续口服FTY0.1mg/kg/d,14天后,外周血中CD3+细胞明显减少,CD45RA+B细胞不受影响。骨髓细胞和胸腺细胞也不受影响。这些结果提示,FTY选择性作用于外周淋巴细胞,特别是CD4+T细胞。
      4.2 对动物的影响
       大鼠大剂量FTY(10mg/kg)服用15天,没有出现腹泻、呕吐、消瘦、感染而引起死亡[20]。也没有中毒性肾损伤,但体重增长受到?#31181;芠2]。犬肾移植受者连续服药3个月,没有明显的副作用[20]。我们最近的一项研究表明,FTY的剂量在0.3~10mg/kg的?#27573;?#20869;无论是单独应用或是与CsA联合应用,连续服药两周后,明显降低外周血淋巴细胞和脾脏淋巴细胞,对粒细胞、血红蛋白以及胸腺和骨髓均无明显影响。服药后2周外周血淋巴细胞的数量一直维持在较低的水平,而且在停药后维持4周左?#19968;?#22797;到服药前的水平,表明FTY对淋巴细胞的影响是可逆的,而CsA不能增强FTY减少淋巴细胞的作用。
      4.3 减少CsA用量 FTY与CsA联合应用?#20445;珻sA的剂量只需达到亚临?#24067;?#37327;(3mg/kg)就可达到满意的治疗效果[2],从而避免了CsA过量所可能引起的肝、肾毒性。
    21. GCS-100LE(GCS-100) 27
    GCS-100LE是GlycoGenesys公司的肿瘤候选药物GCS-100的一个完全无酒精制剂。
    GlycoGenesys, Inc., (Nasdaq: GLGS), a biotechnology company focused on carbohydrate-based drug development, announced today that an in vitro study showed for the first time that its lead drug candidate, GCS - Gainesville Camellia Society
    -100LE, triggered cell death in both B-cell malignant cell lines and primary cancer cells taken from patients with 慢生淋巴性白血病 (CLL). GCS-100LE, currently in a Phase I dose escalation trial for 实体瘤solid tumors, is a novel carbohydrate-based compound being developed for the treatment of solid tumors and multiple myeloma. Data from the new study was presented last evening by world-renowned cancer researcher and GlycoGenesys collaborator, Dr. Finbarr E. Cotter of Barts School of Medicine, London, at the American Society of Hematology (ASH) 46th Annual Meeting and Exposition in a poster session on Lymphoma Therapy - New Biologic Agents. The poster was titled "GCS-100, a Galectin 3 Antagonist, Is a Novel Caspase-9 Apoptosis Activating Agent for the Treatment of Indolent1 B-Cell Malignancies."
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    22. OBLIMERSEN SODIUM(GENASENSE) 28
    oblimersen sodium,G3139,商品名为Genasense)中?#22218;?#21517;为:奥利默森纳
    奥利默森纳(oblimersen sodium,G3139,商品名为Genasense)是GENTA公司开发的一种反义药物,其成分为18-基体硫代磷酸反义脱氧核苷酸,直?#35825;?#23545;BCL2 mRNA开放阅?#37327;?#30340;前六位密码子。各种细胞系的临床研究表明,Genasense能诱导BCL2 mRNA核苷酸序列特异性降解,从而?#31181;艬CL2蛋白的表达。
    反义药物是最早出现的一类BCL2基因治疗抗癌药物,它由反义寡核苷酸组成,可封闭BCL2基因的表达,促进癌细胞的凋亡,同时增加与之合用的其他抗癌药物的临床疗效.反义药物:BCL2时位于线粒体外膜的膜蛋白。目前的研究显示,BCL2基因在多种人类恶性肿瘤中都呈过度表达(表2)。专?#25233;?#20986;,BCL2基因的过度表达可以?#31181;葡?#31890;体?#22836;?#32454;胞色素C,阻止caspase-9酶?#36864;?#21518;参与凋亡的其他关键酶的激活,从而?#31181;?#32454;胞凋亡过程。另有研究发现,BCL2基因在肿瘤细胞中的过度表达将会有助于促进肿瘤细胞的凋亡,有利于癌症的控制和治疗。
      目前,GENTA公司正与安万特公司合作,共同组织几项Genasense的III期随即临床试验,其适应症包括恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非小细胞癌。去年6月,美国食品药品管理局(FDA)同意将Genasense作为CLL治疗药物纳入快速审批轨道。与此同?#20445;珿enta公司宣布,他将启动4项新的临床试验,以验证Genasense单独或连用其他抗癌药物治疗不同类型癌症的临床疗效。
      在Genasense合并氮烯咪胺(dancarbazine)治疗恶性黑素瘤的I/II期临床试验中,患者用药5天后其BCL2的表达的中位值就下降40%,核凋亡?#23460;?#20174;治疗前的0.85%上升至3.17%,加用氮烯咪胺后更上升至19.4%;有57%的患者经治疗后病情得以稳定或有所改善,而作为对照的恶性黑素瘤的标准治?#21697;?#26696;则只取得15%~20%的阳性反应率。在另一项Genasense与多西?#20185;?#37255;(泰索帝,安万特)和并治疗乳腺癌的I期临床试验中,7例可评价疗效的乳腺癌受试者中有两例达到临?#19981;?#35299;。
       业界人士认为,如果目前正在进行的几项关键性临床试验取得成功,Genasense将?#22411;?#22312;今年获准上市,从而成为首个上市销售的反义抗癌药物。此外,目前的资料显示,Genasense与其他抗癌药物合并治疗多种癌症?#26412;哂行?#21516;作用,因此,这种药物完全有可能成为许多BCL2过渡表达是癌症的辅助治疗药物。
      据统计,每年在美国获准上市的抗癌新药的适应症,大约有1/3属于BCL2过度表达的癌症。假定在这些患者中有一半左右会用Genasense进行治疗而Genasense的平均治疗成本?#26088;?#35774;为1万美元/人,那么,Genasense在美国及全球的市场规模就会分别达到15亿和30亿美元。
       P53基因治疗药物:P53是一种重要的抑癌基因,他在细胞周期调控、?#31181;?#32454;胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡等方面具有重要的作用。P53基因与肿瘤关系密切,人类恶性肿瘤中至少有50%存在p53基因已成为近年来癌症研究领域中的一个热点。作为一种转录因子,p53蛋白并不直?#30828;?#19982;细胞凋亡过程;不过,它对一部分能够引起细胞生长阻?#31361;?#20939;亡的其他基因具有调节作用。例如,p53能下调其下游与凋亡有关的bax、igf-bp3基因,?#31995;鰾CL2基因,从而调控细胞凋亡过程。目前已发?#36136;躳53调控的与凋亡相关的其他基因还包括killer/dr5、fas/apol、noxa、ei24/pig8、puma等。此外,原癌基因c-myc的表达也受p53的?#31181;疲?#22240;此当p53基因突变,c-myc过度表达时易出?#31181;?#30244;。
       目前研制的p53基因治疗药物大都是通过各种方式将正常的野生型p53基因导入肿瘤细胞,替换突变基因,利用野生型基因诱导细胞凋亡的作用来?#31181;?#32959;瘤细胞的生长。将野生型p53基因转导入肿瘤细胞的载体包括病毒载体和非病毒载体两种,前者包括腺病毒载体、逆转录病毒载体、腺病毒相关病毒载体和单纯疱疹病毒载体等,后者主要以脂质体,特别是阳离子脂质体载体为主。
       去年,我国国家食品药品监督管理局(SFDA)正式颁给深圳赛百诺基因技术有限公司研制的重组人p53基因腺病毒注射液(今又生)一类新药证书,批准其用于实体癌,特别是头颈部癌的基因治疗,这意味着世界?#31995;?#19968;种p53基因治疗药物在中国诞生,也标志着我国在基因治疗癌症临床和基因药物产业化方面正在加快追赶世界先进水平的步伐。
    23. ICA-17043 29 现名为senicapoc(一种新型的Gardos离子通道?#31181;?#21058;,用于镰状细胞贫血症)
    ICA-17043 is a novel small molecule ion channelion channel  inhibitor under development for the chronic prophylactic treatment of sickle cell disease. This novel drug candidate is taken orally and is being developed for once-a-day dosing. ICA-17043 has received both fast track designation and orphan drug designation from the U.S. Food and Drug Administration. ICA-17043 targets a particular potassium channel, called the Gardos channel, that is located on the membrane of red blood cells. In collaboration with the McNeil Pediatrics Division of McNeil-PPC, Inc., Icagen is currently conducting a Phase III clinical trial of ICA-17043.
    About Sickle Cell Disease
    Sickle cell disease is a chronic and debilitating genetic blood disorder, primarily affecting individuals of African descent, resulting in a variety of disease complications and a significantly shortened lifespan in the majority of patients. Sickle cell disease is the most common genetic disease among individuals of African descent and is prevalent worldwide. According to the American Medical Association, there are approximately 100,000 patients with sickle cell disease in the United States.
    24. IDN-6556 29
    IDN-6556是Idun领先开发的广?#20934;?#32852;反应酶caspase?#31181;?#21058;,IDN-6556可用于治疗饮酒过度引起的肝病及丙肝(HCV),IDN-6556是首个广?#20934;?#32852;反应酶?#31181;?#21058;,?#21830;?#24322;性作用于人体细胞凋亡中的级联反应酶。(Idun制药公司已被辉瑞公司收购)
    25. 伊罗夫文(IROFULVEN) 29
    在阿姆?#22266;?#20025;召开的第11届NCI-EORTC-AACR抗癌新药研讨会上,研究人员报道了这项II期临床实验结果。该结果显示,在参与irofulven实验的53名患者中,有10例生存达到了6个月,即该研究的观察终点。同样重要的是,有2位患者的病情在客观上出现了好转。其中一个患者经治疗后肿瘤发生了消退,另一个患者的肿瘤体积缩小了84%。
    基于以上结果,研究人员计划在年底开始再次收集病人,以进行irofulven治疗耐受gemcitabine化疗的晚期?#35748;?#30284;的III期临床试验。而该实验的最终计划和步骤,还要与美国食品药物管理局(FDA)进一步?#33268;?#21518;决定。
    亚利桑那州癌症研究?#34892;?#20027;席,医学教授Daniel Von Hoff博?#20811;担?#36825;II期试验提示irofulven对那些晚期的难治性?#35748;?#30284;患者?#34892;А?#36825;些发现与I期临床试验和临床前期研究的结果相符合。为在对gemcitabine治疗无效的晚期?#35748;?#30284;患者中进行III期临床试验提供了基础。并且,最近的一项剂量优化试验结果表明,irofulven的耐受性已经得到了很大改善。?#30001;?#19982;FDA的?#33268;?#32467;果令人鼓舞,因而,进一步开展III期临床实验就很容易被理解。他相信收集患者的工作不久就可开?#32908;?
    II期试验的治?#24179;?#27573;已顺利完成,最终数据的分析正在进行中。试验中,对gemcitabine治疗无效而?#27835;?#27861;手术的晚期?#35748;?#30284;患者进行Irofulven治疗,连续5天每天5?#31181;?#38745;脉注射,28天后再次重复给药。该药最常见的副作用包括恶心,呕吐,疲劳和骨髓?#31181;啤?
    在即将进行的III期临床试验中,患者将被随机分成两组,分别给予irofulven或5-氟尿嘧啶,后者是目前常用的晚期?#35748;?#30284;的化疗药物。接受irofulven的患者将使用新的疗程安排。方法是,每隔一周接受一次irofulven治疗。近期进行的一个剂量优化试验证实,这种新的疗程安排在不影响疗效的同时可极大地改善患者对同等剂量药物的耐受性。III期临床实验将采用中位生存期作为研究的初级观察终点,肿瘤的客观反应和临床症状的改善等指标作为次级观察终点。最终,这项III期临床实验的结果将成为公司向FDA申请新药的?#21215;?#30340;一部分。
    据美国癌症学会估计,今年全美有28,300例新发?#35748;?#30284;患者,其中有28,200例面临死亡。早期?#35748;?#30284;患者常没有症状,而患者一旦被发现为?#35748;?#30284;,通常已经处于晚期。并且,化疗对?#35748;?#30284;收效甚微。?#35748;?#30284;的5年生存?#25163;?#26377;4%。由于?#35748;?#30284;的预后太差,所以?#35789;?#26159;临床症状的适度改善,也被认为是治疗上的重大进展。
    第11届NCI-EORTC-AACR研讨会上的另一个研究资料进一步阐明了irofulven的作用机制。 新的研究结果证明:(a)?#35789;购?#39640;浓度的抗凋亡蛋白Bcl-2也不能完全阻断irofulven引起肿瘤细胞凋亡;(b)irofulven的前凋亡效应可能是通过与DNA?#24067;?#32467;合、激活死亡信号途径,或与细胞蛋白结合、破坏氧化还原平衡而实现的;(c)irofulven可以以浓度依赖的方式?#31181;贫?#31890;酶阳性的细胞系生长,并能?#31181;贫?#31890;酶的活性。
    26. 哌立福新(PERIFOSINE,KRX-0401) 31 口服活性烷基磷酯化合物,具有抗肿瘤活性。
    perifosine(Akt inhibitor)is an alkylphospholipid exhibiting antitumor properties and is currently in phase II clinical trials for various types of cancer. The mechanisms by which perifosine exerts its antitumor effects, including the induction of apoptosis, are not well understood. The current study focused on the effects of perifosine on the induction of apoptosis and its underlying mechanisms in human non–small cell lung cancer (NSCLC) cells. Perifosine, at clinically achievable concentration ranges of 10 to 15 μmol/L, effectively inhibited the growth and induced apoptosis of NSCLC cells. Perifosine inhibited Akt phosphorylation and reduced the levels of total Akt. Importantly, enforced activation of Akt attenuated perifosine-induced apoptosis. These results indicate that Akt inhibition is necessary for perifosine-induced apoptosis. Despite the activation of both caspase-8 and caspase-9, perifosine strikingly induced the expression of the tumor necrosis factor–related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptor, death receptor 5, and down-regulated cellular FLICE-inhibitory protein (c-FLIP), an endogenous inhibitor of the extrinsic apoptotic pathway, with limited modulatory effects on the expression of other genes including Bcl-2, Bcl-XL, PUMA, and survivin. Silencing of either caspase-8 or death receptor 5 attenuated perifosine-induced apoptosis. Consistently, further down-regulation of c-FLIP expression with c-FLIP small interfering RNA sensitized cells to perifosine-induced apoptosis, whereas enforced overexpression of ectopic c-FLIP conferred resistance to perifosine. Collectively, these data indicate that activation of the extrinsic apoptotic pathway plays a critical role in perifosine-induced apoptosis. Moreover, perifosine cooperates with TRAIL to enhance the induction of apoptosis in human NSCLC cells, thus warranting future in vivo and clinical evaluation of perifosine in combination with TRAIL in the treatment of NSCLC.
    An orally active alkyl-phosphocholine compound with potential antineoplastic activity. Targeting cellular membranes, perifosine modulates membrane permeability, membrane lipid composition, phospholipid metabolism, and mitogenic signal transduction, resulting in cell differentiation and inhibition of cell growth. This agent also inhibits the anti-apoptotic mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway and modulates the balance between the MAPK and pro-apoptotic stress-activated protein kinase (SAPK/JNK) pathways, thereby inducing apoptosis. Perifosine has a lower gastrointestinal toxicity profile than the related agent miltefosine.
    27. LAF-237 32 通用名:vildagliptin
        诺华公司公布本品与武田制药公司的Actos(艾可拓,盐酸吡格列酮)联合用药控制血糖的研究数据。结果显示,本品与吡格列酮合用比单纯服用吡格列酮控制血糖的作用更强:合用本品与吡格列酮的患者中有65%达到了糖化血红蛋白低于7%的目标,而单用吡格列酮的患者达标?#24335;鑫?2%。此外,二药联用组的患者并未发生明显的体重增加,并且水肿的发生?#23454;?#20110;吡格列酮组。
      另有数据表明本品控制血糖的作用与葛兰素史克公司的罗格列酮制剂Avandia相?#20445;?#26412;品组患者平均体重减轻而Avandia组体重增加。此外,诺华宣布将进行名为GLORIOUS的临床研究项目,调查本品对糖尿病进展的影响和患者的预后情况。
    28. LAX-101 32现名Miraxion
    LAX-101是一种具有?#31181;芻aspase作用的磷脂酶A2?#31181;?#21058;,由Laxdale公司开发。除了?#20004;?#26862;病治疗外,它同时被研究应用于治疗精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症以及罕见病Huntington病。
    29. 奈拉滨(NELARABINE) 33
    【适应症】 奈拉滨主要用于曾经接受过至少两种化?#21697;?#26696;治疗但仍无应答,或病情出现复发的急性T细胞型淋巴母细胞白血病及T细胞型淋巴母细胞淋巴瘤患者。
      
    【药理及药代动力学】 奈拉滨是脱氧鸟苷类似物?#26775;猓模?#38463;糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药物。奈拉滨在腺苷?#23547;?#37238;(?#31890;模粒?#30340;作用下脱去甲基转变为ara-G,随后,又在脱氧鸟苷激酶和脱氧胞苷激酶的作用下,经单磷酸化作用途径转变为具有活性的ara-G三磷酸盐(ara-GTP)。ara-GTP可在白血病原始细胞(le?#37232;耄澹恚椋?blast cell)中逐渐积聚,并与?#27169;危料?#32467;合,从而起到?#31181;疲模危?#21512;成,促进白血病细胞死亡的作用。此外,奈拉滨的抗癌机制可能还与其细胞毒性和全身毒性作用有关。
      
    【注意事项】 奈拉滨所致的神经毒性属于剂量限制性毒性反应。患者在用药期间应密切留意是否出现意识模糊、?#20154;?#24778;厥、?#24067;?#22833;调、感觉异常和感觉减退等症状。曾经接受过鞘内化疗或颅脊放疗的患者应用奈拉滨后出现神经毒性反应的风险将增大。
      
      奈拉滨还有可能引起白细胞减少症、血小板减少症、贫血和?#34892;?#31890;细胞减少症(包括发热性?#34892;?#31890;细胞减少症),因此应用奈拉滨的患者应常规进行全血细胞计数(包括血小板计数)。
      
      根据标准治?#21697;?#26696;,正在应用奈拉滨的肿瘤溶解综合征患者并发高尿酸血症?#20445;?#21487;通过静脉水合方式加以缓解;存在高尿酸血症风险的患者还可考虑服用别嘌醇进行治疗。应用奈拉滨的免疫缺陷患者应避免注射活疫苗。
      
    【药物相互作用】 迄今?#24418;醇?#26377;关奈拉滨和ara-G药物相互作用的报道。体内实验发现,奈拉滨和ara-G不会明显?#31181;?#20154;细胞色素P4?#25285;?#21516;功酶?#20445;粒病ⅲ玻粒丁ⅲ玻攏丁ⅲ玻茫浮ⅲ玻茫埂ⅲ玻茫保埂ⅲ玻模?#25110;?#24120;粒?#30340;活性。
      
    【不良反应】 儿童患者应用奈拉滨后最常见的是血?#21512;低?#19981;良?#24405;?#22914;贫血、白细胞减少、?#34892;?#31890;细胞减少和血小板减少)。在非血?#21512;低?#19981;良?#24405;?#20013;,最常见的是头?#30784;?#36716;氨酶水平升高、血钾水平降低、血白蛋白水平降低、血胆红素水平升高和呕吐。
      
      成年患者应用奈拉滨后最常见的不良?#24405;?#20026;疲?#27712;?#32963;肠道不适(如恶心、腹泻、呕吐和便秘)、血?#21512;低?#19981;良?#24405;?#22914;贫血、?#34892;?#31890;细胞减少和血小板减少)、呼吸?#20302;?#19981;良?#24405;人?#21644;呼吸困难)、神经?#20302;?#19981;良?#24405;ㄊ人?#21644;头?#21361;?#20197;及发热。
      
    【剂量及用药】 奈拉滨注射剂为澄清、无色、无菌溶液,其规格为?#25285;埃恚臁茫玻担埃恚紓?#20648;存在聚氯乙烯(PVC)输液袋或玻璃瓶中。奈拉滨注射剂经静脉给药,无需再进行稀?#20572;?#25104;人患者?#30475;?#38745;脉输注时间为2小?#20445;?#20799;童患者则为1小时。给予奈拉滨注射剂前,护士或药师应目测检查制剂产品中是否含有微粒物质或是否发生颜色改变。
      
       奈拉滨的成人推荐剂量为?#20445;担埃埃恚紓恚玻?#20998;别在治疗开始第1天、第?#31243;?#21644;第5天给药,每?#29627;?#22825;重复给药一次。奈拉滨的儿童推荐剂量为6?#25285;?mg/m?#29627;?#22312;治疗开始第1至第5天连续5天给药,每?#29627;?#22825;重复给药一次。成人及儿童患者用奈拉滨治疗的推荐疗程?#24418;?#24314;立。在临床试验中,受试者通常一直用药,直到出现以下情况:患者病情出现进展,患者不能耐受毒性反应,患者?#22411;?#25509;受骨髓移?#19981;?#32773;患者通过药物治疗不能再获得更多的好处。
      
    【用药提示】 由于患者应用奈拉滨后可能出?#36136;人?#22240;此患者在用药期间应避免操作具?#24418;?#38505;性的机械,包括驾驶机动车。当患者出现新的周围神经病症状或原有症状加重?#20445;?#24212;告知医师加以处理,这些体征和症状包括:?#31181;浮?#25163;部、?#32982;?#21644;足部出现麻刺或麻木感;精细运动协调功能(如扣钮扣)出现障碍;走路不稳;从位置较低的椅子上起立时感到无力;上楼梯时感到无力;以及在不平坦地面上走路?#27604;?#26131;跌倒等等。
    30. NS-2330 34
    NeuroSearch is developing NS-2330, a compound that increases the activity of dopamine, norepinephrine and acetylcholine, as a potential therapy for Alzheimer's disease (AD)阿尔茨海默氏症 and Parkinson's disease (PD) . It is in phase II for AD , and by March 2001 was also in a phase II tolerability trial in PD patients with dyskinesia. Phase III studies are expected to begin in the third quarter of 2002. At this time, NeuroSearch was in licensing negotiations with a number of companies and had expected an agreement to be concluded within the first half of 2001 [401800]. In June 2001, NeuroSearch decided to continue the in-house development of NS-2330 provided that a capital increase could be effected on satisfactory terms. In August 2001, the company confirmed that it had raised these funds and phase III studies were planned for the third quarter of 2002. In September 2001, WestLB Panmure predicted that NS-2330 had 12 and 15% probabilities of reaching market for its PD and AD indications, respectively. It also predicted that the drug would be launched in 2008 and 2007 for these indications, with market shares of 12.5 and 25%, respectively
    31. 卢比替康(RUBITECAN,ORATHECIN) 34
    SuperGen公司于2005年1月3日宣布撤回rubitecan(卢比替康,Orathecin)的新药申请(NDA),基于公司得到的反馈信息,目前的数据还不足以在美国获?#38376;?#20934;。本品是SuperGen公司的在研新药,用于治疗化疗失败至少一次的胰癌患者。SuperGen是在和FDA以及专门帮助公司和管理?#26412;?#23601;本品新药申请进行?#20302;?#30340;顾问团进行?#33268;?#20043;后作出这一决定的。  
    SuperGen的总裁兼首席运营官JamesManuso博士表示,“基于得到的反馈信息,我们认为对Orathecin的长远发展最好的决定是撤回申请。在我们仔细研究FDA的完整审查结果之后,将决定Orathecin在美国应采取的最?#23454;?#30340;行动。”Manuso博士补充道,“SuperGen在?#20998;?#30340;申请仍将按原计划进行,计划中的Orathecin和吉西他滨作为晚期?#35748;?#30284;患者的一线治?#21697;?#26696;的Ⅲ期临床研究非随机部分也将继续进行”。
    SuperGen最初是在2004年1月26日提交Orathecin新药申请的,根据处方药使用者费用法案(PDUFA)的规定,审查截止日期是2004年11月26日。应FDA的请求,SuperGen最近提交了补充临床资料,数据包括一项Orathecin作为?#35748;?#30284;一线治?#21697;?#26696;的临床研究结果以及一些关于本品作为二线或三线治?#21697;?#26696;的关键性临床研究的新的数据分析。FDA将这些数据视为重大修正,将审查期限延长了90天。更改后的PDUFA截止日期是2005年2月26日。
    本品为一口服?#34892;?#30340;喜树碱类抗肿瘤药物,其在美国和?#35775;?#37117;享有?#35748;?#30284;罕用药地位。Orathecin在?#20998;?#30340;上?#34892;?#21487;申请包括一项据信是迄今世界?#27573;?#20869;规模最大的?#35748;?#30284;Ⅲ期临床研究的数据,该研究?#25216;?#30340;患者超过1000例。Orathecin用于其他癌症和血液疾病的疗效也在评估中。
    32. 2-甲氧雌二醇(2-METHOXYESTRADIOL,PANZEM) 36
    [化学名]:(17beta)-2-methoxyestra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol
    [分子式]:C19H26O3
    [CAS号]:000362-07-2
    [EN]:279172
    [分子量]:302.4114
    [作用机制]:血管生成?#31181;?#21058;
    [开发公司]:EntreMed公司,安万特公司    眼力健公司获得部?#36136;?#24212;症授权
    2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)为雌二醇的代谢产物,由雌二醇2位碳原子先羟化再甲基化形成。化学名为17β-2-甲氧基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇。因可以?#31181;?#34880;管新生,且不良反应较小,而广泛用于肿瘤的治疗,目前处于临床II期研究中。研究表明2-甲氧雌二醇对雌激素受体的亲和力较低,而且雌激素受体激动剂和拮抗剂对其作用也没有影响,表明2-甲氧雌二醇似乎并不是通过影响雌激素受体通路而起作用。
    1 药理作用特点
    近年来认为,2-甲氧雌二醇具有抗肿瘤的作用,?#25233;?#30103;耐受性较好。Cushman M等[2]报道2-甲氧雌二醇对55种不同肿瘤细胞株有?#31181;?#20316;用。在一项多?#34892;摹?#38543;机、双盲的II期临床试验[3]中,33名雄激素抵抗型前列腺癌随机给予400mg/d,1200mg/d的2-甲氧雌二醇,发现400mg/d剂量组患者在用药第1天和第28天的血药浓度峰值(Cmax)分别为2.2 ng/ml,5.5ng/ml,1200mg/d剂量组则分别为2.6 ng/ml,9.6ng/ml。两个剂量组之间的生物利用度没有显著差异,表明该药吸收有限。2-甲氧雌二醇治疗后,患者的前列腺特异抗原(PSA) 水平稳定和降低;血管内皮生长因子(VEGF)及成纤维细胞生长因子(bFGF)的水平在用药1个月时较用药前下降40%,而用药3个月?#20445;?#21017;较用药1个月再下降55%。研究表明80%~95%的2-甲氧雌二醇在17位氧化,该代谢产物的活性不及原型药物的1/10。在33名患者中有3人出现AST和ALT水平的升高(2或3级肝功能异常),但停药后迅速回复到正常水平,?#24050;?#27974;2-甲氧雌二醇浓度和肝功能异常之间没有相关性,患者亦未出现4级肝功能异常。除了对肿瘤细胞的作用,2-甲氧雌二醇还可阻断卵?#37096;?#31890;细胞有丝分裂,促进其凋亡[4],提示该药具有潜在的?#31181;?#21365;泡血管生成的作用,故可进一步研究用于女性生殖?#20302;?#34880;管相关性疾病的治疗。
    2 细胞周期停滞
      已证实2-甲氧雌二醇可以使鼻咽癌细胞[5],子宫颈癌细胞[6]和前列腺癌细胞[7]等很多肿瘤细胞的有丝分裂停滞于G2/M期,可能与其?#31181;?#24494;管蛋白聚合以及对细胞周期的调节作用有关。
    2.1 ?#31181;?#24494;管蛋白聚合 Robert W等[8]采用微管蛋白聚合检测,即将微管蛋?#23376;?-甲氧雌二醇孵育(37℃)15min后转移至试管中,冰浴。加入GTP再恢复至室温,微管蛋白聚合开始,结果可见,3μmol/L 2-甲氧雌二醇可?#31181;?#24494;管蛋白聚合达34%。
    2.2 对细胞周期的调节作用 研究发现2-甲氧雌二醇?#31181;?#39592;肉瘤143B细胞周期的作用是剂量依赖的,1μmol/L时33%的细胞停滞在G1期,10μmol/L时则有58%的细胞聚集在G2/M期[9]。2-甲氧雌二醇可通过细胞周期调节因子而发挥作用。P34cdc2和Cyclin B复合物是通过促进染色体浓缩、细胞骨架重构以及核膜降解来发挥调节细胞由G2期进入M期的进程的。而2-甲氧雌二醇作用于G2/M期MCF-7细胞后,可以显著降低P34cdc2的水平[10]。
    3 促进细胞凋亡
      细胞凋亡的途径通常有两条,一条是通过细胞外信号激活细胞内的凋亡蛋白酶caspase;一条是细胞应激反应或凋亡信号首先引起线粒体细胞色素c?#22836;牛?#28982;后作为凋亡诱导因子,细胞色素c与凋亡蛋白酶激活因子(Apaf-1)、caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡酶体复合物,召集并激活caspase-3,进而引发caspase级联反应,这些活化的caspase?#23665;?#32454;胞内的重要蛋白降解,导致细胞凋亡。2-甲氧雌二醇促进细胞凋亡的效应正是通过这两条途径发挥作用的[11],具体机制如下
    3.1 促进活性氧(ROS)生成 目前普遍认为细胞色素c是通过线粒体膜通透性转?#19997;?MPT)?#22836;?#21040;胞质中的,而当各种因素导致线粒体功能紊乱?#20445;琈PT的开放与细胞中ROS的堆积密切相关[12],后者又产生大量超氧阴离子自由基,使细胞凋亡呈现不可逆状态。2-甲氧雌二醇1μmol/L处理后的大鼠DS肉瘤细胞,过氧化脂质生成增高1.5倍,而浓度升至5μmol/L?#20445;?#36807;氧化脂质生成增高2.2倍[13]。这一结果提示2-甲氧雌二醇可促进ROS的生成,进而引起该肿瘤细胞凋亡。
    3.2 促进p53表达 p53是抗癌基因,其生物学功能为在G期监测DNA的完整性。如出现DNA损伤,即?#31181;?#32454;胞增殖,直到DNA修复完成;如果DNA不能被修复,p53则是通过?#31995;?#20419;凋亡基因Bax的表达,激活线粒体?#22836;?#32454;胞色素c而诱导其凋亡。Carothers A等[14]分析2-甲氧雌二醇处理过的结肠癌细胞,显示p53蛋白的表达随2-甲氧雌二醇的浓度增加而增强。另一项研究也表明2-甲氧雌二醇可?#31995;鱬53 mRNA及蛋白的表达,但若采用p53反义寡核苷酸转染细胞,则该药促细胞凋亡的效应受到?#31181;疲?5],进一步提示p53在2-甲氧雌二醇诱导细胞凋亡过程发挥着重要的作用。
    3.3 活化SAPK/JNK和Bcl-2家族 研究证实c-Jun氨基末端激酶(JNK)又被称为应激活化蛋?#20934;?#37238;(SAPK)信号转导通路在细胞增?#22330;?#20998;化及凋亡等过程中具有至关重要的作用。Shizhong Bu等[16]2-甲氧雌二醇10μmol/L处理人前列腺癌细胞(PC-3、LNCaP)和乳腺癌细胞(MDA-MB-468、MCF-7),可诱导SAPK/JNK磷酸化而使其活化,从而导致凋亡发生。同时由于Bcl-2在调节细胞存活和凋亡中发挥较为关键的作用,研究人员又将敲除Bcl-2的前列腺癌细胞(DU-145)用2-甲氧雌二醇处理,仍可诱导SAPK/JNK磷酸化而使其活化,但却不发生凋亡[16]。由此推测2-甲氧雌二醇的促凋亡效应与JNK活化及Bcl-2的磷酸化有关。
    3.4 ?#31181;?#26680;转录因子NFκB 近来发现成神经管细胞瘤DAOY细胞株中NFκB启动子的活性增高,而经2-甲氧雌二醇(3μmol/L)处理后,NFκB启动子的转录活性降低78%[17]。目前已证明NFκB参与细胞凋亡过程的调控,但其?#31181;?#20939;亡或促进凋亡的效应取决于所作用细胞类型和凋亡刺激物的不同。在另一项口腔癌细胞的实验中观察到2-甲氧雌二醇治疗后,NFκB的转录活性亦明显降低[18]。
    3.5 ?#31181;艫kt信号转导通路 Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋?#20934;?#37238;,在肿瘤发生发展过程中起关键作用。有资料显示[19]在很多肿瘤的发生过程中Akt活性增高。而强化Akt则可以阻断2-甲氧雌二醇介导的线粒体损伤、JNK活化及促凋亡效应,再加用PI3K(Akt信号转导通路中的第二信使)?#31181;?#21058;LY294002则能加强2-甲氧雌二醇的促凋亡效应[20]。因此,提示Akt信号转导通路在2-甲氧雌二醇诱导凋亡过程中发挥重要作用。
    4 ?#31181;?#34880;管新生
      Folkman于1971年提出肿瘤的生长与转移依赖于血管生成,肿瘤细胞不仅通过血管从宿主获得营养物质、排除代谢产物,同时?#19981;?#24471;了转移的通路,故可通过阻断血管生成的方法来?#31181;?#32959;瘤的生长和转移。血管生成的步骤包括基底膜和细胞外基质降解,血管内皮细胞粘附、迁移、增殖,形成管腔结构,最后生成新血管等,这一过程中,?#36136;?#21040;许多生长因子如VEGF的调节。研究表明,2-甲氧雌二醇1μmol.L-1即可以?#31181;?#34880;管生成[21],而其?#31181;?#34880;管生成的效应正是通过阻断上述几个步骤实现的。
    4.1 ?#31181;?#32454;胞外基质(ECM)降解 癌细胞与基底膜紧密接触后,即分泌蛋白溶解酶,如基质金属蛋白酶(MMPs)等降解ECM。基质金属蛋白酶组织?#31181;?#22240;子(TIMPs)则是MMPs的天然?#31181;?#29289;,两者在细胞外基质降解中的相互作用是肿瘤细胞的侵袭及转移的关键因素。Fajardo I等[22]检测2-甲氧雌二醇处理成神经细胞瘤(WAC-2细胞),发现MMPs/ TIMPs的平衡明显偏向于TIMPs,即发挥阻断细胞外基质降解的作用。
    4.2 ?#31181;?#32454;胞粘附、迁移 细胞骨架常成为癌基因的攻击靶点,采用癌基因BCR-ABL可以诱导细胞骨架异常,从而影响细胞形态、运动、粘附及迁移等功能。将BCR-ABL 转化过的前B细胞经2-甲氧雌二醇处理后,粘附?#26009;?#36830;蛋白的细胞比例减少66%[23]。鉴于细胞粘附?#26009;?#32990;外基质纤连蛋?#23376;?#20854;表面的α5β1整合素的模体结构精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸环肽(RGD)有关,2-甲氧雌二醇的此项作用似与减?#36381;?#21270;细胞表面整合素的功能有关。同?#20445;?-甲氧雌二醇还可以降低BCR-ABL 转化过的前B细胞的迁移比例下降达到45%。
    4.3 诱导血管内皮细胞凋亡 2-甲氧雌二醇诱导血管内皮细胞凋亡是其?#31181;?#34880;管生成的重要机制之一,具体信号转导通路见前。Yue TL等[24]观察到在牛肺动脉内皮细胞的?#22028;?#28082;中加入2-甲氧雌二醇,不仅可以从形态上观察到凋亡的发生,如染色质浓?#37232;?#26680;膜裂解、染色质分割成块状和凋亡小体等,还采用DNA片段分析等方法检测到了凋亡的发生。
    4.4 ?#31181;?#34880;管内皮生长因子(VEGF) 研究发现2-甲氧雌二醇治疗24h后,头颈鳞状细胞癌细胞VEGF分泌降低57.7%[25]。目前认为,癌细胞能分泌大量VEGF,使肿瘤形成新的血管而快速生长,而血管内皮细胞?#37096;?#20998;泌VEGF促使血管内皮细胞自身乃至肿瘤细胞的增?#22330;?#22240;此,血管如果没有VEGF诱导就不会同肿瘤相连接,肿瘤如果没有血管生长和得不到源源不断的血液供应就只能处于休眠状态,?#24335;?#20302;VEGF可?#31181;?#32959;瘤的生长和转移。
    4.5 ?#31181;?#32570;氧诱导因子(HIF) HIF是一种转录因子,通过?#31995;?#19968;些与血管新生和糖酵解有关的基因来介导组织细胞对低氧的适应。近年发?#31181;?#30244;细胞受到辐射后分泌HIF,以防止血管内皮细胞凋亡,使得幸存的肿瘤细胞继续通过它们获得营养,重新生成肿瘤[26]。实验表明,一旦HIF?#24739;?#27963;,还会触发许多生长因子的产生,如VEGF、bFGF以及其他超过40种不同的调控代谢、转移和血管生成的蛋白信号。因此?#31181;艸IF活化可以增强血管的破坏,大大增加肿瘤的放射敏?#34892;浴?#26377;科学家采用在低氧环境(1%O2)下?#22028;鳫EK293细胞,发现经2-甲氧雌二醇处理过后可以显著降低HIF的转录活性,同时其?#31181;艸IF积聚的作用是通过促进HIF1α蛋白降解,而不是?#31181;?#20854;合成[27]。但也有不同观点认为2-甲氧雌二醇作用后,HIF水平降低是由于HIF1α合成受抑,?#35789;?#26377;促进蛋白降解的作用,也是通过不依赖蛋白酶体的其他通路[28]。具体细节有待深入探讨。
    5 细胞周期停?#27712;?#20419;进细胞凋亡以及?#31181;?#34880;管生成作用间的相互关系
      2-甲氧雌二醇的以上3种作用机制并不是互不相干,各自独立的。如其?#31181;?#34880;管生成作用中即包括诱导血管内皮细胞凋亡?#27426;种艸IF?#37096;?#20197;阻断VEGF的激活;Akt信号转导通路激活后可导致JNK活化,并间接阻断p53及NFκB等因子等等。因此,2-甲氧雌二醇作用于不同的瘤株,其机制不同,但也不是唯一的,具体作用机制还有待于进一步研究。
    6 小结
      2-甲氧雌二醇(商品名:Panzem)已由EntreMed公司开发作为单一?#21697;?#29992;于稳定的或复发的多发性骨髓瘤和前列腺癌治疗、与多西他赛(docetaxel,Taxotere)联合用于激素难治性前列腺癌的II期治疗。与传统化疗不同,2-甲氧雌二?#21450;?#21521;快速生长的细胞,并有相对?#32454;?#30340;特异性,且不会杀死未分裂的细胞。其作用机制除了直接诱导癌细胞凋亡,阻止其恶性生物学行为方面的作用外,还通过?#31181;?#20256;输营养物质给肿瘤的血管的发育而成为?#34892;?#30340;抗肿瘤药物。管2-甲氧雌二醇是雌激素的天然代谢产物,但却无雌激素内在活性,故与常规的化疗和放疗或其他基因?#21697;?#30456;比,具有很多优点,如高效低毒,不易产生耐药性,不受肿瘤细胞周期的影响,容易寻?#19994;?#38774;向血管;特别是在治疗过程中对血管的有限损?#21496;?#21487;造成大量肿瘤细胞的生长?#31181;疲?#19981;会对骨髓和造血器官产生毒性;同?#20445;?#32959;瘤?#31181;?#34880;管生成治疗可用于多种恶性肿瘤的治疗,具有广谱性,已经显示出了良好的应用前景。虽然目前?#31181;?#34880;管生成治疗还处于实验室研究和临床试验阶段,?#36141;?#38590;全面评价其临床应用价值,但随着血管生成和肿瘤发生机制的深入研究以及抗血管生成药物不断开发和深入研究,?#31181;?#34880;管生成治?#24179;?#25104;为继化疗、放疗、免疫治疗后一种新的肿瘤治?#21697;?#27861;。

    33. PHENSERINE 苯羟基丙氨酸 36
        Axonyx公司第三代?#38452;?#32966;碱酯酶(AChE)?#31181;?#21058;,具有和其它阿尔茨海默氏病治疗药物一样的安全性和良好耐受性,并?#19968;?#33021;提高患者的?#19988;?#21147;和?#29616;?#33021;力。PHENSERINE能减少β-淀粉样蛋白生成,后者推测是参与脑内神经变性的?#38236;?#30333;质。临床前研究显示它能减少产生β-淀粉样蛋白的淀粉样蛋白前体蛋白质的合成。它的Ⅱ期临床试验已成功完成,但Phenserine未通过首?#24494;?#26399;临床
       老年痴呆症又称为“阿尔茨海默氏病 ”(Alzheimer’s disease)。它是一种缓慢发展的疾病,其结果是大脑神经细胞逐渐丧失,最终造成?#19988;?#21147;、判断决策力、方位?#23567;?#27880;意力和语言能力的损伤。老年痴呆症起病缓慢,随着病情发展逐渐对往事遗忘,?#29616;?#26102;出现完全性遗忘。同?#20445;?#31934;神显著衰退,?#34892;男?#29421;隘、情绪迟钝、爱闹意见和易发怒、睡眠颠倒的倾向。晚期患者完全卧床,生活全靠别人?#23637;耍?#30149;程维持在5~10年左右而死亡。
       Phenserine is a highly selective acetylcholinesterase (AChE) inhibitor that breaks down a neurotransmitter in the brain important in memory and cognition. Unlike other AChE inhibitors, which only suppress the activity of the enzyme, Phenserine has been shown to have two mechanisms of action: (1) the inhibition of the AChE enzyme, and (2) in preclinical studies, the inhibition of the synthesis of A(beta), the protein in the brain that is thought to be a cause of brain cell death in Alzheimer's disease.

    34. Icofungipen (PLD-118 BAY 10-8888) 37 异亮氨酰-tRNA合成酶?#31181;?#21058;,用于全身性真菌感染。
    分子式:C7-H11-N-O2
    分子量:141.1689
    原研厂家:Bayer (Originator), Pliva (Licensee)
    作用类别:Antifungal Agents, ANTIINFECTIVE THERAPY, Isoleucyl-tRNA Synthetase Inhibitors
    a Novel Inhibitor of Candida Isoleucyl-tRNA Synthetase, against Experimental Oropharyngeal and Esophageal Candidiasis Caused by Fluconazole-Resistant C. albicans
    PLD-118 is a synthetic antifungal derivative of the naturally occurring ?-amino acid cispentacin.
    35. 普瑞巴林(PREGABALIN) 39
    普瑞巴林(pregabalin,PGB,商品名Lyrica)是辉瑞公司开发的一种.氨基丁酸(GABA)受体的阻?#22270;痢?004年7月,?#35775;?#25209;准其用于治疗外周神经?#37255;安?#20998;癫痫发作 的辅助治疗。目前,FDA已经批准其用于治疗糖尿病性外周神经病(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)。是 FDA第一次批准用于同时治疗2种神经痛的药物。
    1 药理作用
    本品化学名为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸。分子式为 C 8H17NO2, PGB是神经递质 GABA的一种类似物,对 GA-BA受体无 药理活性。具有脂溶性 ,能通过血脑屏障。在神经递质传递过程中,随钙离子突触前?#22836;?#22686;加 ,而神经递质?#22836;?#22686;加。其作用机制是通过?#31181;?#20013;枢神经?#20302;?#30005;压依赖性钙通道的一种亚基a2-σ蛋白,减少钙离子内流,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的?#22836;擰?#22806;消旋化合物,在与这些位点结合方面其 (R)异构体的活性只有 (S)异构体的 1/10。
    2 药动学
    86例健康志愿者口服PGB,吸收迅速,Tmax为 1.3 h,生物利用度 90%,食物延迟PGB的吸收,但不影响吸收程度。本品肝脏代谢可以忽略且不与血浆蛋白结合。单剂量口服PGB 1~300 mg,Cmax和AUC分别为0.0383-9.46ug.mL-1和 0.223~
    66.3 ug?h?mL-1,与剂量成正比。清除半衰期为4.6—6.8 h,和剂量无关。给药剂量的89.8%以原型从尿中排出。口服后24~48 h达到稳态,无蓄积现象 。肾脏清除?#25910;?#24635;清除?#23454;?88%,体内总清除率约为80 mL/min-1。肾功能不全者其 AUC增加,半衰期延长。当CL <60 mL?min-1需调整剂量。
    3 药物相互作用
    PGB不被细胞色素P450?#20302;?#20195;谢,因此,很少与其他药物发生相互作用。体外研究显示 PGB浓度为1 000umol?L-1 时对 CYP1A2,2A6,2C9,2C19,2D6和2El或 3A4无?#31181;?#20316;用;也不影响?#26588;?#30187;药(如丙戊酸钠、?#37237;子?#38048;、拉莫三嗪、酰胺 咪嗪、苯巴比妥、托吡酯)、口服避孕药、口服降糖药、利尿剂、胰岛素等的药动学。本品与氧可酮同用?#20445;?#20854;识别功能降低,运动功能损伤增强。与劳拉西泮和乙醇也有相加作用 。
    4 适应证和临床评价
    4.1 广泛性焦虑障碍 (Generalized Anxiety Disorder。GAD) Pande等对276例 GAD患者,采用随机双盲安?#32771;?#23545;照,比较 PBG 600,150 mg/d-1,或劳拉西泮 6 mg/d-1和安?#32771;?#30340;疗效。结果?#22909;?#23572;顿焦虑(HAM—A)评量?#31181;?#19982;基线比平均降低?#26469;?:本 品600 mg为 10.3,150 mg为9.2,劳拉西泮6 mg/d-1为 12.0和安?#32771;?#20026;6.8。表明高剂量组 PGB和劳拉西泮组比安?#32771;?#30340;抗焦虑作用强。另一项PGB200,400(bid)和 450 mg/d -1(tid)和安?#32771;?#32452;比较,结果显示 用药组 比安?#32771;?HAM—A组 明显改善 ,P值分别为 0.006,0.001,0.001。bid和 tid 2种给药方式的 HAM—A终点无差异。II期和 III期临床试验显示 :PGB对 GAD急性治疗与抗抑郁药文拉法新 (venlafaxine)和苯并二氮革类药物阿普唑仑(alprazolam)相比,其改善精神和躯体焦虑症状效果更好。
    4.2 糖尿病性外周 神经 病 (Diabetic Peripheral Neuropathy,DPN)  将 338例 DPN引起疼痛的患者随机分为 3组  ,分别给予 PGB 75,300,600 mg/d-1并与安?#32771;?#27604;较。疗程5周,在第5周?#20445;?#20197;疼痛比基线?#21040;?#20302; 50%或50%以上为?#34892;АGB 300和600 mg?d-1 治疗组 比安?#32771;?#32452; 明显改善平均疼痛?#31181;导?#30561;眠和生活质量。PBG两种高剂量对治疗?#34892;?#32422;为 47% ,安?#32771;?#21482;有 18%。在治疗 146例DPN的双盲试验 中  ,PGB组减轻疼痛 比安?#32771;?#26356;?#34892;?,且耐受性好。另一组 PGB 300 mg?d-1 (分 3次给药 )与安?#32771;了?#26426;双盲研究 ,考察指标有平均疼痛?#31181;怠cGi11疼痛调查表(SF-MPQ)、睡眠质量 、患者和 临床 总体改变的印象表(PGIC,CGIC)、健康调查表(SF-36)和健康行为表(Profile of Mood
    States,POMS),结果显示 PGB与安?#32771;?#24179;均疼痛?#31181;?#20998;别降低 2.5和 0.8(P=0.000 1)。
    在治疗1周后与安?#32771;?#27604;较,PGB组平均疼痛?#31181;?#24050;降低2.2,而安?#32771;?#38477;低 0.4(P=0.000 1),明显改善周平均睡眠干?#27431;种?P<0.001,SF-MPQ 为 P<0.01,PGIC为 P= 0.001,CGIC为 P=0.004,SF-36为 P< 0.03和 POMS为 P<0.03。患者疼?#37255;?#36731;睡眠质量得到改善且一直?#26377;?#33267;研究结束。
    4.3 疱疹后神经痛 (Post-herpetic Neuralgia,PHN) Dworkin等的一项多?#34892;?#38543;机双盲试验治疗173例 PHN患者,分别给予PGB 300(清除率30-60 mL/rnin-1和600 mg(清除率 60 mL?min-1 )。与安?#32771;?#27604;较结果PGB治疗的患者疼痛平均?#31181;到?#33267;3.68和 5.29(P=0.000 1)。McGill疼痛调查表明显改善,平均疼痛?#31181;到?#20302;63%和25%(P=0.001),睡眠质量也明显改善。另一项随机双盲研究是用?#24433;团?#19969;(gabapentin)≥1200 mg.d-1 治疗无效的患者238例,比较 PGB150(n=81),300 mg?d-1 (n=76)及安?#32771;?#32452; (n=81),治疗 8周 ,结果 PGB比安?#32771;?#32452;平均痛量?#31181;?#26174;著降低,治疗 1周,PGB组疼痛已缓解 ,并且一?#32972;中?#33267;临床研究结束。明显改善周睡眠的干扰。用 SF-36调查证实生活质量得到改善。2002年一项双盲试验考察疱疹感染后神经痛患者服用 PGB 300,600 mg 8周与安?#32771;?#30340;比较,评价方式为平均疼痛得分和SF—McGill疼 痛 调 查 表 (SF—MPQ)。结果本品治疗后第 1周疗效就很明显,并且效果?#20013;?#21040;研究结束。
    4.4  纤维肌痛综合征 (Fibromyaigia Syndrome。FMS)  FMS是一种以广泛肌 肉骨骼痛为特征慢性紊乱疾病,经常与疲劳和失眠有关,目前?#24418;抻行?#27835;疗药物。对529例FMS患者采用随机双盲与安?#32771;?#23545;照试验,给予 PGB150,300,450 mg?d-1,结果与安?#32771;?#27604;较,PGB只有最大剂量 450 mg?d-1能明显改善疼痛症状,治疗组患者疼痛症状比治疗前减少 50% ,与安?#32771;?#27604;较分别为 29% 和 l3% (P= 0.003 9),此外,还能明显改善患者睡眠质量和疲劳症状。
    4.5 癫痫的辅助治疗 453例癫痫患者(基础每月癫痫发作10次),随机 给予 PGB 50,150,300,600 mg?d-1或安?#32771;羈id,结果癫痫发作?#24503;手?#30103;各剂量组分别降低 12%(50 mg?d-1 ),34%(150 mg?d-1 ),44% (300 mg?d-1 ),54%(600 mg?d-1 ),安?#32771;?#32452;降低7%;应答率(≥50%癫痫降低)治疗组分别为 15% (50 mg?d-1),31% (150 mg?d-1),40% (300 mg?d -1),51% (600 mg?d-1 ),安慰 剂组 14%。用本品开始治疗 l周内,患者的癫痫发作已减少了
    5 1% ,耐受性良好。
    4.6 其他应用 Hill等将本品与安?#32771;?#21644;布洛芬400 mg比较,研究牙科患者术后拔牙或至少有1颗是在下颌骨并且全部或部分阻生于骨 中的止痛效果。单?#34892;?#35780;价本品 50和300 mg的疗效,观察指标包括疼痛缓解 (PR)、疼痛强度差别(PID)、疼痛缓解强度差别(PRID)、达到镇痛的时间及镇痛?#20013;?#26102;间。结果300 mg PGB组和安?#32771;?#32452;之间,PR,PID和 PRID有显著差异,且镇?#35789;?#38388;比布洛芬组明显延长。另外,对135例社交?#24535;?#30151; (Social Phobia,
    sP)患者服用 PGB 600,150 mg?d 和安?#32771;?#30340;I临床研究中,结果只有高剂量组显示明显改善症状。
    5 安全性评价
    PGB能改变神经递质传递,引起各种中枢神经的不良反应 。一项双盲、安?#32771;?#23545;照试验发现,165例局部发作型癫痫在原有治疗基础上加用PGB治疗 (剂量为 50,100,150,300和 600 mg?d-1,bid)。最大剂量?#36125;?#37096;分患者的耐受性良好 。最常见的不良反应是头晕和嗜 睡,600 mg?d 剂量组的发生?#39318;?#39640;,头晕为 42% ,?#20154;?#20026; 29%。而安?#32771;?#32452;这2种不良反应的发生?#31034;?#20026; ll%,且大部分为轻中度。8例患 者 因不 良反应退出试验 ,均为 300和 600 mg?d。剂量组的患者。在 GAD和SP 患者所进行的I临床试验 ,也发现头晕和?#20154;?#26159;最常出现的不良反应 。


    36. VATALANIB(PTK-787) 40
    本品为可口服的多VEGF受体酪氨酸激酶?#31181;?#21058;,具有?#31181;?#34880;管和淋巴管生成作用。目前有2项关于本品的Ⅲ期临床研?#31354;?#22312;进行,分别测?#21592;?#21697;作为转移性结肠癌一线和二线治?#21697;?#26696;的疗效。CONFIRM-1研?#31185;?#20215;本品+奥沙利铂、5-FU+?#19988;?#37240;(FOLFOX-4)方案对未经治疗的转移性结肠癌患者病情无进展时间和总体存活?#23454;囊?#22788;。另一项研究CONFIRM-2将评价本品+ FOLFOX-4作为二线方案治疗经盐酸依立替康治疗病情进展的转移性结肠癌患者的疗效。
    受到贝伐单抗成功的影响,VEGF靶向治疗药物的研发已经受到人们的高度关注。目前,这一研究领域的领先药物是诺华/先灵公司研制的小分子VEGF受体酪氨酸激酶?#31181;?#21058;vatalanib,此药可口服给药,其一线和二线治疗转移性CRC的研究已经进入Ⅲ期临床试验阶段。2004年7月,诺华宣布将在2005年下半年递交vatalanib治疗CRC的新药上市申请,预计此药将于2006年上半年正式上市。与此同时,vatalanib在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中也显示出对RCC和恶性胶质瘤的治疗作用。若vatalanib能在上述市场上市,预?#24179;?#23545;市场中占主导地位的贝伐单抗产生相当的威?#30149;?#36825;主要是因为vatalanib属于小分子药物,与贝伐单抗相比,更具有价格优势,这将在很大程度上推动vatalanib的销售成绩。
    37. QAB-149 41
    QAB-149(indacaterol)是诺华公司开发的一日一次用于治疗COPD的支气管扩张药,该药具有作用时间长,起效快,副作用小等特点,?#22411;?#25104;为治疗哮喘和COPD的重磅药物。
        II期临床试验结果显示,这种新型的长效β-2拮抗剂能够?#34892;?#25193;张支气管长达24小?#20445;?#24739;者的耐受性良好,而且与现有的同类药物相比,具有每日用药一次的服用便利性,这些优点加之其迅速的起效时间和温和的不良反应,使其很有希望成为强化诺华在哮喘/COPD市场表现的重磅药物。

    38. 氟替康DIFLOMOTECAN(R-1536) 42
    Diflomotecan是由Beaufourlpsen研究的最典型的一种半合成喜树碱,现在正在进行 II 期临床试验。临床前研究,15显示出很好的活性,特别是长期口服(14-42天),超过了相关的临?#19981;?#26412;水平。在鼠和狗的临床前试验中口服生物利用度分别达到30%和50%,在个别一些病人身上也有好的效果。Diflomotecan是新一代拓扑异构酶-1?#31181;?#21058;(改变DNA的酶)的第一个产品。

    39. Rozerem (RAMELTEON TAK-375) 43
    [化学名]:(-)-(S)-N-[2-(2,6,7,8-Tetrahydro-1H-indeno[5,4-b]furan-8-yl) ethyl]propionamide
    [分子式]:C16H21NO2
    [分子量]:259.3469
    [作用机理]?#21644;?#40657;素MT1/MT2受体激动剂,失眠及生理节律紊?#25233;?#30103;药物
    [开发公司]:日本武田公司
    [开发背景]?#26680;?#30496;开始于视网膜中的受体对环境中明亮/黑暗周期的?#29616;?#36825;种信息通过视网膜-下丘脑通路被传递到下丘脑的神经元。下丘脑中的?#30001;?#26680;(SCN)是人类大脑中所有生理节律活动的节奏调节器。SCN神经元响应环境中的明亮/黑暗周期,显示出固有的生理节律性。
    SCN的生理节?#20260;?#21518;被传递到松果体,后者控制褪黑素的?#22836;擰CN发出的冲动,通过下丘脑和脊髓中的一系列神经元,上传到松果体刺激褪黑素的分泌。血液循环中褪黑素的量在一天中时升时降。它的产生与正常人睡眠模式相对应。正是内源性神经激素褪黑素的节律性?#22836;?#25165;最终导致了人类睡眠的开?#32908;?#23545;该生理节律模式的破?#24403;?#35748;为是失眠病理生理学中的一项发病因素。睡眠/清醒周期的长度在人类正好特征性的刚好超过24小?#20445;?#30001;此导致了环境所暗?#38236;?#26102;?#29992;?#22825;24小时的周期。在该神经元通路上任何一处破坏这种生理节律都可能导致失眠。对这种损伤的纠正被认为是治疗失眠的一种潜在的新的治疗途?#19969;?#35114;黑素具?#22411;?#36807;明亮/黑暗周期从外部来重新设定正常生理节律的能力。这种改变生理节律同步化的能力,暗示了其在治疗该领域相关疾病的潜在用途。外源性的褪黑素给药能?#34892;?#27835;疗失眠,并且是独一无二的,因为它并不具有更传统的阿片类或苯二氮卓类药物的镇静作用。?#27426;?#23427;却有很多副作用,因为它在整个大脑中与许多位点非特异性地结合。它短暂的半衰期(15-20?#31181;櫻?#21644;比较低的生物利用度也导致了一些问题。很多褪黑素类似物已经被设计用来克服褪黑素用药所引起的问题。TAK-375(ramelteon)就是其中之一,该药是一种?#34892;?#30340;、特异性的褪黑素受体激动剂,已被进一步研发。
    [药理学]:TAK-375特异性的和下丘脑的褪黑素受体结合,模拟褪黑素诱导睡眠和调节生理节律的功能。在下丘脑室上核内存在两类褪黑素受体,ML1(MT1/MT2)和ML2(MT3)。高亲合性的ML1负责介导褪黑素的生理节律调节功能。这两类受体?#38469;?#20110;G蛋白偶联受体,其中ML1受体只分布在室上核,而ML2受体在身体其他部位也有分布,其功能也不仅仅是诱导睡眠。受体结合实验发现TAK-375对ML1受体有很强的亲?#29421;Γ?#32780;对ML2受体的亲?#29421;?#20302;。对ML1受体的选择性比外源性褪黑素要高1000倍以上,而且TAK-375的代谢产物也选择性的对ML1受体有激动作用。这种高选择性可能使TAK-375的副作用较外源性褪黑色素大大减轻。利用自由活动的实验猫比较了TAK-375(0.1-1mg/kg,口服)和褪黑素(1-3mg/kg,口服)的睡眠诱导效果。在TAK-375给药后慢波睡眠和REM-睡眠增加,给药后6小时还可诱导睡眠。褪黑素也具有诱导睡眠的效果,但作用只?#20013;?小时。而和安定和三唑安定相比,TAK-375在诱导睡眠的同时并不影响学习和?#19988;洌?#32780;后两种药物明显影响实验动物的这两项参数。自由活动的猴服用TAK-375、外源性褪黑素和非苯二氮卓类催眠药唑吡坦(Zolpidem)。TAK-375给药后,睡眠出现潜伏时间(latency to sleep onset,LSO)显著地、剂量依赖性地缩短。睡眠总的?#20013;?#26102;间增加,特别是深睡眠时间增加(Ⅲ期和Ⅳ期睡眠);外源性褪黑素?#37096;?#20351;LSO减少,但不是剂量依赖性,也不影响总的睡眠时间?#27426;?#21777;吡坦对LSO和总的睡眠时间都没有影响。TAK-375给药并没有引起实验动物行为和脑电图的改变,表明TAK-375对睡眠的诱导作用和自发睡眠类似。而唑吡坦可以引起脑电图的改变,同时引起镇静和肌肉松弛效果。
    [药代动力学]:药代动力学研究表明,TAK-375在体内主要代谢为M-Ⅱ,其他代谢产物还包括M-Ⅳ、M-Ⅰ和M-Ⅲ。只有不到2%的药物以原型形式从尿中排出。AUC为剂量依赖性,平均?#27573;?#20026;1.7-36.1μg.h/l,Cmax?#27573;?#20026;1.1-25.9μg/l,tmax和剂量无关。最常报告的不良反应为恶心和?#20154;?br />  
      ramelteon片(Rozerem)是首个和迄今唯一无滥用和依赖性的失眠处方治疗药,因而未被美国食品药品管理局(FDA)规定为控制药品。除本品外,其它所有治疗失眠的处方药均被FDA归为Ⅳ类控制药品。此外,本品是近35年中首个新治疗作用机制的失眠处方治疗药。
      目前失眠治疗药广泛?#31181;?#33041;内神经原的活动。本品治疗失眠通过专一性影响脑内睡眠-觉醒区神经原的活动,研究显示本品无滥用、撤药和依赖性的不良反应,可忽略第二日的后遗作用(hangover)。
      本品具有独特的作用机制:选择性靶向位于大脑视交叉上核(SCN)内的2个受体。此SCN被称为“主宰钟”,包括睡眠-觉醒周期的24小时调节或昼夜节律。
      本品新药申请基于2004年9月由武田全球研发?#34892;?#20844;司根据大量的临床研究数据(包括新近完成的纳入4200多例18~93岁患者的临床研究)。在1项研究中,472例患者一日1次服用本品长达1年。根据新近的临床研究结果显示,本品对老年患者、轻中度某些阻塞性肺部疾病(COPD)患者和轻中度睡眠性呼吸暂停患者用药安全。
        美国FDA批准武田制药北美公司(Takeda Pharmaceuticals North America)的8mg ramelteon片(Rozerem)上市,用于治疗难以入睡型失眠症。FDA此次批准可让医生长期对成人处方使用本品。

    40. 雷莫拉宁(RAMOPLANIN) 44
    雷莫拉宁(Ramoplanin、A16686、MDL62 ,198) 是一种新型的?#35831;?#31867;抗生素,主要?#31181;?#38761;?#38469;?#38451;性菌的生长。其纯品是由A1 、A2 、A3 三个组分组成的混合物,其中A2 为主要成分,占80 %。
    雷莫拉宁能够快速而特异地?#31181;芅-?#38452;?#33889;萄糖转移酶的活性并使生长细胞对N-?#38452;?#33889;萄?#21069;?#30340;吸收大大降低。在细菌细胞内因N-?#38452;?#33889;萄?#21069;?#30340;浓度不足以及N-?#38452;?#33889;萄糖转移酶的活性丧失,N-?#38452;?#33889;萄?#21069;?#26080;法被连接到十一聚异戊二烯-胞壁酰-五肽上,从而使生长细胞内细胞壁前导物(UDP2N-?#38452;?#32990;壁酰-五肽) 大量积累,最终导致细菌难以构建起完整的细胞壁结构,细菌死亡。
    雷莫拉宁作为一类新型广谱抗革?#38469;?#38451;性菌抗生素,对葡萄球菌、链球菌、放线菌、棒状?#21496;?#26797;菌、乳?#21496;?#31561;多种菌属都具有很强的抗菌活性。体外试验发现,雷莫拉宁对一些具?#24515;?#33647;性的病原菌有显著的抑菌效果,如对?#22270;?#27687;西?#21046;?#33796;球菌的MIC90为0125~015mg/ L ,而对红霉素耐药株的MIC90为0106~015mg/ L 。对于甲氧西林耐药株或是敏感株,雷莫拉宁的MIC90均小于甲氧西林、万古霉素和替考拉宁,显示了雷莫拉宁良好的抗菌活性。 雷莫拉宁?#21592;?#21777;西林耐药菌,青霉素G耐药菌以及庆大霉素耐药菌等也都表现出良好的抑菌活性。此外,一些研究还表明,雷莫拉宁与红霉素、庆大霉素、土霉素、夫西地酸等无交叉性耐药的情况。
      该药用于治疗难辨索状芽孢?#21496;?#24863;染引起的腹泻已于2004年获FDA快速审批
    41. ?#30528;?#21994;(RANOLAZINE,RANEXA) 45
    ?#30528;?#21994;( ranolazine) 是由美国CV Therapeutics 公司最新开发研制的部?#31181;?#32938;酸氧化(pFOX) ?#31181;?#21058;,现已完成用于稳定型心?#37322;?#27835;疗的Ⅲ期临床试验, 正向FDA 递交新药审批申请。
    研发背景: 心?#37322;?#26159;冠心病中较常见的心血管疾病,随着人们生活水平的提高和生活方式的变化,其发病率呈连续上升趋势。公认抗心?#37322;?#33647;的基本作用模式为:提高心肌氧的供需平衡,即增加冠脉流量或降低心肌机能或两者兼有。广泛应用于缺血性心脏病的药物包括硝酸酯类、β2肾上腺素能受体阻?#22270;痢?#38041;通道拮抗剂等,这些药物都是通过减慢心率(HR) 、降低血压或削弱心脏泵血功能,从而使心脏做功减少以缓解心?#37322;?#30151;状,但它们同时对已经衰弱的心脏功能也产生进一步损害。因此,研究人员一直致力于寻找其他更?#34892;?#19988;副作用少的途径来改善心肌缺血,代谢途径治疗便是应运而生且理论上可行的新手段。
    作用机制:?#30528;?#21994;的作用机制不同于传统的抗心?#37322;?#33647;,不是直接减少心脏做功〔HR 和(或) 血压〕,而是通过优化心肌能量供应的代谢方法起作用。
    临床应用:药理学研究表明,?#30528;?#21994;的抗心?#37322;?#20316;用明确,且具有较好的安全耐受性。研究结果显示,口服?#30528;?#21994;可对心?#37322;?#21457;挥潜在的保护作用,而不影响血流动力学。但?#30528;?#21994;在30~120mg ?#27573;?#20869;,治疗作用不优于安?#32771;?只有在较大剂量(240 mg 或以上) 时,才具备对心肌缺血或运动时程或发作时间的有利作用。
    联合用药:临床资料显示,?#30528;?#21994;单用或与其他传统药物(钙通道拮抗剂、β2肾上腺素能受体阻?#22270;? 合用治疗慢性稳定型心?#37322;词? 能提高运动耐受, 降低运动诱发的心?#37322;?#30151;状。
    不良反应:?#30528;?#21994;在Ⅱ期临床试验中最常见的不良反应是头?#30784;?#30505;晕、疲乏。肝功、肾功及其他检查未发现明
    显异常。
    42. RETAANE 乙酸阿奈可他depot混悬液(anecortave acetate for depot suspension) 46
    爱尔康公司(Alcon)的Anecortave Acetate属于angiostatic cortisenes类化合物。Anecortave Acetate能?#24739;?#32531;或停止新血管生长,因此能减少渗漏,缓解视网膜损害。该药是在眼球后部通过弯曲的套管给药,不需要刺穿眼球,避免?#25628;?#20869;感染和视网膜脱落。
    Retaane混悬液用于治疗湿性老年视网膜黄斑点退化症AMD。
    AMD是发达国家中导致失明的主要原因,并且缺少?#34892;?#30340;治?#21697;?#27861;。干性AMD占所有AMD的90%,发病?#34987;?#26001;中的感光细胞缓慢死亡,导致中央视力逐渐模糊。干性AMD的特点是发展缓慢。开?#38469;保?#35270;力损失温和,随着时间的推移,症状变得明显。目前干性AMD没有被批准的治疗药物,虽然通常不会导致视力的?#29616;?#20007;失或失明,但是这种疾病的患者识别面?#26700;?#38590;并且在阅读时需要额外的亮光。随着时间的推移,干性AMD有可能会发展为湿性AMD。
    湿性AMD起因于异常血管在视网膜中央(或黄斑)下面或朝着视网膜中央快速生长(被称为脉络膜神经损伤),视网膜中央(或黄斑)是位于眼睛后部的感光组织。因为新血管的增生并且容易破碎,所以会导致黄斑漏血和液体积累。这种血管异常生长和液体积累会将视网膜?#36864;?#30340;固定组织分隔开,导致视网膜的快速损伤,因此导致视力受损。美国每年有20万名新湿性AMD病例。
    爱尔康公司是全球眼科产品的顶尖公司,从事眼科用药生产50多年,开发并上市了多种眼科用药、?#26412;?#35774;备及眼科保健产品,在2005年销售额达到44亿美元。

    43. REVLIMID (lenalidomide) 46 反应停类药物
    REVLIMID是一种新型新型免疫调节药物或者IMiDs。Celgene公司正在研究REVLIMID对多种血液疾病和肿瘤疾病的效果,包括:多发性骨髓瘤、恶性血液疾病包括骨髓增生异常综合征(MDS)以及实体瘤。REVLIMID作用于多种细胞内生物学通道。
    Revlimid是Celgene公司的沙利度胺(thalomid)的改进版本,后者获准用于治疗麻风病,但在药物标识之外该药也经常用于治疗多发性骨髓瘤,全球大约有20万人患有此病。Thalomid?#32622;鹴halidomide,早在五十年代该药就用于治疗晨吐,但因该药对生殖具有?#29616;?#24433;响。Revlimid的疗效比沙利度胺更显著,而其副作用更小。它不会导致便秘、神经疼痛或虚弱,该药?#24067;?#23569;引起血栓。
    44. RIMONABANT 48
    利莫?#21069;啵⊿R141617A)的化学名称为N-(哌啶-1-基)-5-(4-?#32570;?#22522;)-1-(2,4-二?#32570;?#22522;)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰?#36153;?#37240;盐[N-(Piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophen-
    yl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride]。它是第一个报道的选择性CB1受体?#31181;?#21058;[6],1994年,由法国Sanofi-Aventis制药公司研发,用于尼古丁成瘾、肥?#31181;ⅰ?#37202;精成瘾和糖尿病Ⅱ型的治疗。2006年6月?#35775;?#25209;准其在25个?#35775;?#25104;员国上市,这是第一个CB1受体?#31181;?#21058;新药,用于伴相关危险因素如2型糖尿病或血脂代谢紊?#19994;?#36229;重患者(BMI>27kg/m2)或肥胖患者(BMI≥30kg/m2)除饮食治疗和运动外的补充治疗。
    利莫?#21069;啵?#23427;可以选择性地与CB1受体结合,而不在体内产生拟大麻素样作用,这表明结合受体和激活受体是各自独立的。利莫?#21069;?#22312;宿主细胞内既有竞争性拮抗剂(competitive antagonist),又有反向激动剂(inverse agonist)的作用。
    45. RIQUENT阿贝莫司钠(ABETIMUS SODIUM,LJP 394) 49
    La Jolla制药公司Riquent是用于治疗狼疮性肾病Lupus的一个药物。
    Lupus is a chronic, life-threatening autoimmune disease afflicting approximately one million people in the United States and Europe. About 90% of lupus patients are female. Most patients develop the disease during their childbearing years. Approximately 50% of lupus patients have renal disease. Renal disease is one of the most serious aspects of lupus and can lead to irreversible kidney damage, kidney failure and the need for dialysis. Antibodies to dsDNA can be detected in most lupus patients and are considered diagnostic for the disease.
    The current standard of care for lupus renal disease often involves treatment with high doses of corticosteroids and immunosuppressive drugs that can cause severe side effects including diabetes, hypertension and sterility, and may leave patients vulnerable to opportunistic infections. The morbidity resulting from current treatments can be worse than the disease itself.
    Riquent is designed to be highly specific and not to suppress the normal healthy functions of the immune system. Riquent appeared to be well tolerated in all studies with no apparent differences in the overall incidence of serious adverse events or adverse events between Riquent-treated and placebo-treated patients.

    46. ROTIGOTINE 50
    多巴胺D2受体激动剂 『Rotigotine Hydrochloride』
        由Whitby公司研制的rotigotine hydrochloride(N-0923,SPM-962)为5-羟基-2-氨基-?#37027;?#21270;萘衍生物,是具高度特异性的非麦角多巴胺D2受体激动剂,选择性作用于多巴胺D2受体。目前本品已被开发成透皮贴剂, 5月9日,FDA宣布了对Neupro(罗替戈汀透皮?#20302;砙rotigotine transdermal system])的批准。Neupro是一种用于治疗早期?#20004;?#26862;氏综合症的皮肤贴片。
        Rotigotine(罗替戈汀)是一种此前在美国未被批准的药物。Neupro是首个用于治疗?#20004;?#26862;氏综合症的透皮贴片。
        ?#20004;?#26862;氏综合症属于一组被称为运动?#20302;?#38556;碍(motor system disorders)的病况,由脑细胞产生的多巴胺的减少而引起。Rotigotine是多巴胺受体激动药中的一员,利用具有硅树脂涂层的(silicone-based)贴片而被?#20013;?#36879;皮传递。该贴片每24小时更换。多巴胺受体激动药,通过刺激体内的巴胺受体并模拟神经递质多巴胺而起作用。
        Neupro的效用,已在一个固定剂量的应答研究和两个可变剂量(flexible-dose)的研究中得到证明。这些随机双盲安?#32771;?#23545;照的平行群组研究,涉及1154?#37995;?#26381;用其它?#20004;?#26862;病药物的早期?#20004;?#26862;氏综合症患者。
        Neupro最常见的副作用,包括贴皮部位的皮肤反应、眩晕、恶心、呕吐、困倦和失眠,其中的大部分为此类药物所典型具有的副作用。其他潜在的安全顾?#21069;?#25324;:在从事诸如驾驶或机器操作等常规活动时的突发睡眠、幻觉以及起立时的血压下降(直立性低血?#26775;?br />     Neupro贴片由美国北卡罗来纳州研究三角园(Research Triangle Park)的Schwarz Bioscience公司生产。
        本品分子式:C19H25NOS.HCI
        CAS:125572-93-2
        药理作用 旨有?#20998;otigotine hydrochloride对多巴胺D2受体具有选择性激动作用、在离体组织中进行的若干功能性研究显示,本品能?#34892;б种?#23567;鼠输精管电刺激性抽搐反应(A50=0.4nmol/L),而舒必利可以竞争性拮抗由D2受体介导的该抑帛作用(KB=8.7nmol/L),且本品的?#31181;?#27963;性强于阿扑吗?#21462;?#28340;隐亭、培高利特、(+)-PHNO及喹吡罗;本品对可乐定作用α2肾上腺素受体所致大鼠输精管电刺激性抽搐反应的?#31181;?#20316;用,具有弱的拮抗活性而无激动活性,阿扑吗?#21462;?#28340;隐亭、培高利特、(+)-PHNO及喹吡罗则均具有α2肾上腺素受体激动活性。
        对小鼠、大鼠及猴的体内研究也表明,本品为选择性D2受体激动剂。给恒河猴静注本品后,可使血浆中催乳素浓度下降达90%(ED50=30 nmol/kg);给麻醉猫颈总动脉注射本品后,可?#31181;?#30005;刺激所致瞬膜收缩力(ED50=3 nmol/只),多潘立酮则能?#31181;普?#31181;由突触前D2受体介导的对交感神经的作用。
        行为学研究显示,?#39592;?#27880;射本品10μmol/Kg后,因刺激D2自身受体,使小鼠自发活动次数减少70%;经微型渗透?#37238;?#22823;鼠连续14天皮?#29575;?#27880;本品[140和570 nmol/(只.h)]后,引起?#20013;?个月的厌食及体重减轻,但未引起呆板或多动。对由6-羟多巴胺所?#24405;?#39635;偏侧损伤大鼠及由1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-?#37027;?#21537;啶所?#24405;?#39635;偏侧损伤猴这两种?#20004;?#26862;病动物模型,本品显现活性:皮下注射本品致使模型大鼠对侧旋转(ED50=30 nmol/kg),此作用至少比溴隐亭强1000倍,作用维?#36136;?#38388;呈剂量依赖性,从30?#31181;?10 nmol/kg)至大约8小时(100 nmol/kg)不等;经植入的微型渗透泵?#20013;?#32473;予本品[42 mmol/(kg.h)]12天,?#37255;?#20135;生耐药性,大鼠仍然维?#20013;?#36716;;经颊内给药,本品?#37096;?#24341;起大鼠对侧旋转(ED50=0.76μmol/kg)。
        药动学 在清醒大鼠中进行的基于二室模型的药动学分析显示,rotigotine hydrochloride的中央室消除?#39280;?2ml/(kg.min),分布容积约为2.29L/kg。由于本品在胃肠黏膜的广泛代谢,大鼠的口服生物利用度非常低。给清醒猕猴静注本品0.1mg/(kg.h)后,药物可以从血浆中迅速清除,β相半衰期约为40min,分布容积为1.85L/kg,清除?#39280;?19ml/(min.kg)。
        安全性及毒理学研究 在清醒猴中进行的安全性研究显示rotigotine hydrochloride的耐受性良好。给猕猴连续静注本品药团(0.03-3.0mg/kg),?#37255;?#24515;率有经常性改变,血压有轻度下降;高剂量时可见因D2受体过度激动而引起的典型刻板症。给恒河猴连续静注本品0.001-3.2mg/kg,对心率或心电图无影响;低剂量时可见一过性血压降低而高剂量时低血压可?#20013;?#36798;7?#31181;印?#22312;上述两项猴实验中,本品的高剂量均出现D2受体过度激动所致典型刻板症。
        给大鼠和猴静注本品的毒理学研究显示,在?#20013;?8天的亚慢性输注本品实验中,大鼠的最大耐受剂量为16mg/(kg.d),猴为8mg/(kg.d)。这些数据表明,本品的治疗指数至少为30。
        临床研究 在一项多?#34892;摹?#21452;盲、随机试验中,242名早期?#20004;?#26862;病病人随机分别接受安?#32771;?#25110;rotigotine hydrochloride透皮贴剂,后者剂量分别为4.5、9.0、13.5或18.0mg/d,该项研究包括一个4周剂量递增期、一个7周剂量维?#21046;凇?#19968;个1周剂量递减期和一个2周安全性随访期。在第11周,本品13.5及18.0mg剂量组病人其UPDRSⅡ/Ⅲ的日常生活及运动能力(ADLM)指标(主要的研究指标)得以显著改善;与安?#32771;?#32452;相比,本品各剂量组UPDRSⅡ/Ⅲ指标的基线值第11周值间的变化分别为1.4个单位(4.5mg剂量组)、2.6个单位(9.0mg剂量组)、5.1个单位(13.5mg剂量组)以及5.2个单位(18.0mg剂量组);且各剂量组病人其UPDRSⅡ/Ⅲ?#31181;?#33719;得30%改善的百分率分别为12%、24%、40%及44%,而安?#32771;?#32452;为18%。由此可见本品的量效关系。一般来说,本品耐受性良好,恶心、呕吐、乏力及?#20154;?#20026;主要的不良反应,高剂量组也常见给药部位出现皮肤反应。
    47. RSD-1235 51 Cardiome/Astellas公司的抗心律失常(房颤)药物
         RSD-1235 是一个选择性心?#32771;?#36890;道阻?#22270;粒?#23545;心?#19994;母醇?#24433;响很小。在CRAFT试验中,RSD-1235显现出剂量相关的终止房颤作用。56例患者,房颤?#20013;?#26102;间为3 – 72小时的,其中18例RSD-1剂量为 0.5 mg/kg,随后用1 mg/ kg治疗,18例RSD-2 剂量 2 mg/kg,随后用3 mg/ kg治疗,安?#32771;?#32452;20例患者,RSD-2在终止房颤方面明显优于安?#32771;?#32452;(分别为61% 和 5%, p<0.0005),30?#31181;?#26102;转复为窦性心律的分别56% 和 5%, p<0.001,1小时分别为53% 和 5%, p=0.0014,转复中位数时间分别为14 和162?#31181;櫻琾=0.016。在更大样本量的ACT-1试验(房性心律失常转?#35789;?#39564;)中得出类似结果。
       在一组无菌性心包炎模型中,AZD7009阻滞IKur、IKr、 INa ,在终止23/23房颤/?#31185;聳录保?#24310;长心律失常的周长(p<0.001) [22]。20例患者中19例无心律失常复发。AERP增加33% ,而心室?#34892;?#19981;应期(VERP)增加17% (p<0.001 ) ,QT 增加了9% (18 + 2 ms),从而证明药物有?#27426;?#30340;心房选择性。此外心房的传导时间增加(p<0.001),但心?#19994;?#20256;导时间没有变化。
    48. EFAPROXIRAL SODIUM(RSR-13) 51
        RSR-13是小分子物质,是一种合成的血红蛋白变构调节剂,是第一个放疗致敏剂。可增强氧扩散到低氧肿瘤组织,具有提高标准放疗效果的能力。在美国已获加速审批资格.在II 期临床试验中,该药增强了放疗对各种癌症的治疗效果,包括脑转移瘤、非小细胞肺癌和多形性成神经胶质细胞瘤。
        开发背景:肿瘤内部氧的存在是放疗发挥作用的基本条件,?#27426;?#30001;于肿瘤内部血供低而细胞生长又很旺盛,因此造成?#21496;?#37096;缺氧环?#24120;?#20351;肿瘤对放疗和某些化疗药物的敏?#34892;约?#24369;。RSR13是一种小分子化合物,具有缓解组织缺氧效果。主要通过减弱血红蛋白和氧的亲?#29421;?#26469;增强氧从血液到组织的?#22836;擰?#21487;以增强标准放疗和某些抗肿瘤药的效果,不象其他的化疗药物或放疗增敏剂,RSR13不通过血脑屏障,只进入肿瘤内发挥作用。除了作为肿瘤辅助治疗用药外,RSR13在心血管疾病、外科手术等组织缺氧性疾病中也有应用价值。多项急性和亚急性毒性试验已经表明RSR13在动物中耐受性良好且安全。
    49. ?#24034;?SATRAPLATIN) 53
    又称塞特铂 化学名为 顺式-二氯-?#35789;?二乙酸-氨-环己胺合铂;Satraplatin
    资料: 分子式:C10H22Cl2N2O4Pt
    分子量:500.29
    CAS号:129580-63-8
    Satraplatin是GPC Biotech公司于2002年从Spectrum制药公司 (Spectrum Pharamceuticals) 获得许可的转让品种, GPC Biotech 公司已经向美国FDA提交新药申请(NDA),该药有关的化学资料、临床前研究资料和生产、控制等资料均已上报,FDA已给予该药快速审批的地位。同?#20445;琍harmion获得该产品在?#20998;?#24066;场所有权,他?#19988;布?#21010;在?#20998;?#25552;交该药的申请。Satraplatin是第一个口服的铂类抗肿瘤药物。
      一项名为SPARC (Satraplatin and Prednisone Against Refractory Cancer)的3期临床实验研究得出的数据表明,GPC Biotech公司研发的化疗药satraplatin可使前列腺癌进展的危险性降低40%。这一结果将为satraplatin申请新药证书提供有力的支持。虽然公司?#24418;?#25552;供该药延长病人生存期的具体数据,但称该药能延长用药者的生存时间,参加SPARC实验的病人?#24615;?#19968;半现在仍然活着,大大超出预先的期望值。该药的另一个优点在于病人无需住院用药而可以方便地在家服用,在SPARC实验期间,病人的给药就是完全基于非住院的形式。
      Satraplatin的主要不良反应为骨髓?#31181;?#21644;胃肠道反应,如恶心、呕吐和腹?#28023;?#20294;程度大多为轻或中度。
      GPC Biotech公司表示,如果能获得FDA 的批准,satraplatin将很有可能在2007年2季度上市。该药的上市将会给数以千计的、用常规的一线抗癌药无法治疗的前列腺癌患者带来生存的希望。
    50. SCIO-469 54
    强生公司的p38 MAPK?#31181;?#21058;。用于类风湿关节炎RA的治疗。p38MAPK激酶是许多炎症细胞因子(肿瘤坏死因子、白介素-1、?#36153;?#21270;酶-2等)的刺激因子,而这些细胞因子?#30142;?#19982;了类风湿性关节炎的发病过程。
    和目前常用的以抗肿瘤坏死因子为药理基础的其它蛋白类药物相比,SCIO-469在给药方式?#32454;?#20026;便利,而且由于该药物同时对白介素-1、?#36153;?#21270;酶-2也有?#31181;?#20316;用,因?#21496;?#26377;更好的效果。现在市场上有两种抗肿瘤坏死因?#30828;?#21697;,Immunex公司的Enbrel和强生公司的Remicade(infliximab),两者都能?#34892;?#30340;缓解类风湿性关节炎的症状,并能延缓病情的进一步发展。
    51.Tekturna SPP-100 55 Speedel公司口服肾素?#31181;?#21058;SPP-100(aliskiren fumarate)
    Aliskiren枸橼酸盐(SPP-100)是一种肾素?#31181;?#21058;,用于抗高血压,每日只需服用1次,安全?#34892;?本品起初由诺华制药公司(Novartis Pharma,AG)研发,Speedel制药公司于1999年获得许可.此后,该药的Ⅰ期和Ⅱ期临床实验均获得成功,Ⅲ期临床实验研究工作也已完成。
    肾素是一种在肾内合成的蛋白水解酶,通过?#31181;?#32958;素来阻断血管紧张素Ⅱ的合成。因这种酶具有很强的特异性而使受到特别的关注。目前已知肾素唯一的作用底物是血管紧张素原。由于特异性高,因此肾素?#31181;?#21058;一个优点是他们可能只引起很少的不良反应。首先被研究的肾素?#31181;?#21058;是多肽化合物,但是这类化合物的生物利用度很低。随后开发具有口服活性的肾素?#31181;?#21058;过程中遇到了很多困?#36873;peedel制药公司的aliskiren fumarate (SPP-100)是可能最先进入市场的肾素?#31181;?#21058;,一个快速审批计划已经制定以加快该产品的上市步伐。Speedel公司2002年9月宣布,诺华公司已经收回了aliskiren fumarate 并进一步研究该化合物对高血压的治疗。
    诺华公司2007年宣布,美国已经批准 Aliskiren(Tekturna)上市。Aliskiren 是10多年来国际?#32454;?#34880;压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物。
    Aliskiren 是直接?#31181;?#32958;素的首个药品,每天只需口服一次。最大降压效果约在服药两週后出现。其靶向作用目标是引发高血压的酶——肾素,通过直接?#31181;?#32958;素活性而发挥抗高血压作用。 它可用于高血压的单药治疗,?#37096;?#21644;其他高血压药物联合使用。在涉及6400多名患者的临床试验中,Aliskiren 单用显示出24小时强效降压的效果;与其他广泛使用的高血压治疗药物联用?#20445;珹liskiren 也显示出额外的疗效,且具有良好的耐受性。服药后最常见的副作用为腹?#28023;?#19982;剂量有关,较容易发生於女性及年长者)、头痛及鼻咽炎,肠胃道副作用通常轻微且短暂。Aliskiren如同ACEI与ARB类降血压药物,均作用於肾素-血管张力素?#20302;常?#27492;叁类药物均禁止用於怀孕妇女以免危害胎儿。年长者或肝、肾功能不良者使用aliskiren时不需调整剂量,唯重度肾功能不良者应小心使用。长期的血压控制有赖於饮?#22330;?#36816;动及药物之相互配合,以达到血压控制目标。
    52. SQUALAMINE乳酸盐(MSI-1256F,Genaera公司)治疗前列腺癌
    Squalamine是首个源于天然产物且具有药理学活性的氨基甾醇类小分子的临床候选药物,是一种独特的具有多
    (来源: 互联网 )


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