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    武田收到CHMP肯定意见,推荐ALUNBRIG? (brigatinib)用于治疗既往用过克唑替尼的

    美国商业资讯2018年9月27日 11:15 点击:233

    马萨诸塞州剑桥和日本大阪 -- (美国商业资讯) -- 武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE: 4502)今天宣布,欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)已采纳一项肯定意见,推荐全面核准ALUNBRIG? (brigatinib)作为单药治疗药物,用于治疗既往用过克唑替尼的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。ALUNBRIG是一种酪氨酸激酶?#31181;?#21058;(TKI),旨在靶向作用于并?#31181;芅SCLC的ALK突变。全球约3%-5%的NSCLC患者有ALK突变。如果CHMP意见得到确认,且欧盟委员会核准ALUNBRIG,该药将成为欧盟唯一上市的可空腹或?#36141;?#26381;用的、每天一片给药的ALK?#31181;?#21058;。

    全球2期ALTA随机试验旨在调查ALUNBRIG用于克唑替尼用药中进展的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者的?#34892;?#24615;和安全性。患者随机接受2种ALUNBRIG用药方案中之一:90毫克ALUNBRIG每天一次(n=112例)或180毫克每天一次(7天?#26082;?#26399;90毫克每日一次)(n=110例)。

    欧洲肺癌学会会长Stefania Vallone表示:“ALK+ NSCLC是一?#27835;?#21450;生命的?#29616;?#30142;病,全球每年累及约4万人,许多患者在一线治疗期间进展或停止缓解。欧洲ALK+ NSCLC患者对新的、?#34892;?#30340;治疗选择仍有迫切的、未获满足的需求。”

    巴塞罗那Vall d’Hebron大学医院肿瘤科胸腔肿瘤部主任Enriqueta Felip, M.D., PhD表示:“十年来,尽管ALK?#31181;?#21058;已在该治疗领域显示出巨大的增长,但对于ALK+ NSCLC的治疗,人们一直在翘首以待额外的靶向治疗药物选择。ALUNBRIG的结果令人印象深刻,中位无进展生存期为16.7个月,总生存期为34.1个月,代表着此类ALK+ NSCLC患者治疗的新进展。”

    武田副总裁、肿瘤临床研发主管Jesús Gómez-Navarro, M.D.表示:“ALTA试验已确认,ALUNBRIG展现出显著的?#34892;?#24615;,同时安全性可掌控,是有望用于ALK+ NSCLC的二线治疗选择。ALUNBRIG中位无进展生存期16.7个月,这在有报道的用于此类患者的所有ALK?#31181;?#21058;中为最长,有望用于克唑替尼用药中进展的患者。今天的肯定意见使我们更靠近终极目标,即为欧洲大量克唑替尼治疗中的ALK+ NSCLC患者?#32435;?#27835;疗方法。我们期待着欧盟委员会审理CHMP的肯定意见,如果核准,将ALUNBRIG提供给欧盟的患者和医疗保健专业人士。”

    作为此次申报的组成部分,CHMP同时审核了3期ALTA-1L试验首次中期?#27835;?#30340;数据作为支?#20013;?#35777;据,该试验达到其主要终点。ALTA-1L中,据?#32622;?#30340;独立评审委员会评定,与克唑替尼相比,ALUNBRIG治疗的PFS?#32435;?#26377;统计学意义和临床意义。ALUNBRIG的安全性与既往研究及已核准的美国版和加拿大版?#24471;?#20070;总体一致。

    CHMP对ALUNBRIG的肯定意见现在将由欧盟委员会审理,该委员会有权核准药品用于欧盟28个成员国及挪威、列支敦士登和冰岛。

    关于ALTA试验

    2期ALTA(ALK in Lung Cancer Trial of AP26113,AP26113肺癌临床试验中的ALK)试验是ALUNBRIG用于成人的全球、进行中、两组、开放、多?#34892;?#35797;验,入组222例克唑替尼用药中进展的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者。患者接受90毫克(n=112例)或180毫克每天一次(7天?#26082;?#26399;90毫克每日一次)(n=110例)。主要终点是研?#31354;?#35780;定的经证实的客观缓解率(ORR)(按RECIST v1.1)。关键追加终点包括独立评审委员会(IRC)评定的ORR、缓解?#20013;?#26102;间(DOR)、无进展生存(PFS)、颅内ORR、颅内DOR、安全性和耐受性。

    ALTA试验结果显示,180毫克剂量组患者中,研?#31354;?#21644;IRC评定的ORR均为56%。研?#31354;?#35780;定的中位DOR为13.8个月,IRC评定为15.7个月。研?#31354;?#35780;定的中位PFS为15.6个月,IRC评定为16.7个月。此外,基线时脑转移灶可测量的患者(n=18例)中,IRC评定的颅内ORR为67%;中位颅内缓解?#20013;?#26102;间为16.6个月。研?#31354;?#35780;定的中位总生存期为34.1个月。

    ALUNBRIG治疗患者中报告的最常见(≥25%)不良反应,180毫克剂量组为天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、高血糖、高胰?#26680;?#34880;症、贫血、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、恶心、脂肪酶升高、淋巴细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、腹泻、淀粉酶升高、疲乏、?#20154;浴?#22836;痛、碱性磷酸酶升高、低磷酸血症、异常活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)延长、皮疹、呕吐、呼吸困?#36873;?#39640;血压、血细胞计数降低、肌痛、周围神经病变。

    关于ALTA-1L试验

    成人应用ALUNBRIG的3期ALTA-1L(ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line,BrigAtinib一线治疗肺癌试验中的ALK)试验是一项正在进行的全球多?#34892;摹?#24320;放、随机对照试验,入组275例既往未用过ALK?#31181;?#21058;的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者。患者接受ALUNBRIG 180毫克每日一次(7天?#26082;?#26399;90毫克每日一次)或克唑替尼250毫克每日2次。主要终点是独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存率(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)(按RECIST v1.1)、颅内ORR、颅内PFS、总生存(OS)、安全性和耐受性。按计划,PFS要达到优于克唑替尼6个月的最小值,主要终点?#31449;址治?#21512;计约需198次PFS?#24405;?#35797;验预设2次主要终点中期?#27835;觶?#19968;次在计划PFS?#24405;?#36798;到约50%,另一次在计划PFS?#24405;?#36798;到约75%。

    关于ALK+ NSCLC

    非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类?#20572;?#25454;世界卫生组织数据,其?#26082;?#29699;每年约180万例新诊断肺癌病例的约85%。基因研?#32943;?#31034;,在一部分NSCLC患者中,间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组是关键的驱动因素。约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排。

    武田?#20449;?#22312;NSCLC领域?#27426;?#30740;发,以?#32435;?#24739;者的生活,全球每年约有4万例患者被诊断为这一?#29616;?#32780;罕见类型的肺癌。

    关于ALUNBRIG? (brigatinib)

    ALUNBRIG ALUNBRIG是ARIAD Pharmaceuticals, Inc.发现的靶向抗癌药,2017年2月武田收购了该药企。2017年4月,ALUNBRIG最近获得美国食品药品管理局(FDA)的加快核准,用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK+转移性NSCLC。该适应证获得加快核准的依据是肿瘤缓解率和缓解?#20013;?#26102;间。该适应证的?#20013;?#26680;准有待一项证实性试验对临床收益进行验证和描述。2018年7月,加拿大卫生部核准ALUNBRIG用于治疗ALK?#31181;?#21058;(克唑替尼)用药中进展或无法耐受的ALK+转移性NSCLC成人患者。FDA和加拿大卫生部核准ALUNBRIG的主要依据是枢纽性2期ALTA(ALK in Lung Cancer Trial of AP26113,AP26113肺癌临床试验中的ALK)试验的结果。

    ALUNBRIG已获得FDA突破性药物?#29616;ぃ?#29992;于治疗克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者,该药还获得FDA孤儿药?#29616;ぃ?#29992;于治疗ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。

    brigatinib临?#37096;?#21457;项目进一步巩固了武田为全世界ALK+ NSCLC患者及治疗他们的医疗保健专业人?#38752;?#21457;创新治疗药物的持久?#20449;怠?#35813;全方位项目包括下列临床试验:

    • 1/2期试验,旨在评估ALUNBRIG的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性

    • 2期枢纽性ALTA试验,评估 ALUNBRIG两次给药方案在克唑替尼用药期间进展的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的?#34892;?#24615;和安全性

    • 3期ALTA-1L全球随机试验,比较 ALUNBRIG与克唑替尼在既往未用过ALK?#31181;?#21058;的ALK+局部晚期或转移性NSCLC患者中的?#34892;?#24615;和安全性

    • 2期单组多?#34892;?#35797;验,受试者是日本ALK+ NSCLC患者,重点是alectinib用药期间进展的患者

    • 2期全球单组试验,评估ALUNBRIG用于alectinib或ceritinib用药期间进展的晚期ALK+ NSCLC患者

    • 3期全球随机试验,比较ALUNBRIG与alectinib在克唑替尼用药中进展的ALK+ NSCLC患者中的?#34892;?#24615;和安全性

    欲了解有关brigatinib临床试验的进一步信息,请访问www.clinicaltrials.gov

    重要安全性信息(美国)

    警示与注意事项

    间质性肺病(ILD)/肺间质炎:ALUNBRIG可引起与间质性肺病(ILD)/肺间质炎吻合的重度、威胁生命及致死性的肺不良反应。ALTA (ALTA)试验中,ILD/肺间质炎的发生率,90毫克组(9毫克每日一次)为3.7%,90→180毫克组(180毫克每日一次,7天?#26082;?#26399;为90毫克每日一次)为9.1%。6.4%的患者早期(启用ALUNBRIG后的9天内;中位起病在2天内)出现与ILD/肺间质炎吻合的不良反应,2.7%出现3至4?#30830;?#24212;。应监测呼吸?#20302;持?#29366;(例如呼吸困?#36873;⒖人?#31561;)的新发或恶化,尤其是在启用ALUNBRIG的最初1周期间。患者一旦有呼吸?#20302;持?#29366;的新发或恶化,应暂停ALUNBRIG,并立即评估ILD/肺间质炎或呼吸?#20302;持?#29366;的其他病因(例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎)。对于1或2度ILD/肺间质炎,在恢复至基线后,可减量重启ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。对于3或4度ILD/肺间质炎,或是1或2度ILD/肺间质炎复发,应永久停用ALUNBRIG。

    高血压:ALTA试验中,高血压的报告率,ALUNBRIG 90毫克组为11%,90→180毫克组为21%。总体而言,5.9%的患者出现3度高血压。在ALUNBRIG治疗前应控制血压。ALUNBRIG治疗2周后应监测血压,之后至少每月一次。对于3度高血压,即便服用最佳降压治疗药物,也应暂停ALUNBRIG。高血压缓解后,或?#29616;?#31243;度?#32435;?#33267;1度,可减量重启ALUNBRIG。对于4度高血压或3度高血压复发,可考虑永久停用ALUNBRIG治疗。ALUNBRIG与引起心动过缓的降压药合并使用应慎重。

    心动过缓:ALUNBRIG可引起心动过缓。ALTA试验中,心?#23454;?#20110;每分钟50跳(bpm)者,90毫克组为5.7%,90→180毫克组为7.6%。90毫克组有1例(0.9%)患者出现2度心动过缓。ALUNBRIG治疗期间应监测心率和血压。若无法避免合并已知能引起心动过缓的药物,则应加大监测频率。对于症状性心动过缓,应暂停ALUNBRIG,并核查是否有合并已知能引起心动过缓的药物。若发现有合并已知能引起心动过缓的药物,且已停用或调整剂量,可在心动过缓缓解后,按原先剂量重启ALUNBRIG;否则,应在症状性心动过缓缓解后,减低ALUNBRIG剂量。对于威胁生命的心动过缓,若未发现有致病的合并用药,应停用ALUNBRIG。

    视觉障碍:ALTA试验中,引起视觉障碍的不良反应(包括视物模糊、?#35789;?#21644;?#29992;?#24230;减?#20572;?#25253;告率,ALUNBRIG 90毫克治疗组为7.3%,90→180毫克组为10%。3度黄斑水肿和白内?#26174;?0→180毫克组各出现1例。应告知患者报告任?#38382;?#35273;症状。若患者有2度或以上视觉症状新发或恶化,应暂停ALUNBRIG,并进行眼科评估。若2或3度视觉障碍恢复至1度或基线?#29616;?#31243;度,可减量重启ALUNBRIG。对于4度视觉障碍,应永久停用ALUNBRIG。

    肌酸磷酸激酶(CPK)升高:ALTA试验中,肌酸磷酸激酶(CPK)升高者,ALUNBRIG 90毫克治疗组为27%,90→180毫克组为48%。3-4度CPK升高发生率,90毫克组为2.8%,90→180毫克组为12%。因CPK升高而减量者,90毫克组为1.8%,90→180毫克组为4.5%。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。ALUNBRIG治疗期间应监测CPK水?#20581;?#23545;于3或4度CPK升高,应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线,可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

    ?#35748;?#37238;升高:ALTA试验中,淀粉酶升高者,90毫克组为27%,90→180毫克组为 39%。脂肪酶升高者,90毫克组为21%,90→180毫克组为45%。3或4度淀粉酶升高者,90毫克组为3.7%,90→180毫克组为2.7%。3或4度脂肪酶升高者,90毫克组为4.6%,90→180毫克组为5.5%。ALUNBRIG治疗期间应监测脂肪酶和淀粉酶。对于3或4度?#35748;?#37238;升高,应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线,可按原先剂量或减量重启ALUNBRIG。

    高血糖:ALTA试验中,43%接受ALUNBRIG的患者出现高血糖新发或恶化。3.7%的患者发生3度高血糖(基于空腹血糖水平的实验室评估)。20例基线时有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中,有2例(10%)在接受ALUNBRIG期间需要启用胰?#26680;亍?#21551;用ALUNBRIG之前应评估空腹血糖,之后应定期监测。必要时启用或调整降糖药。若最佳药物处治无法充分控制血糖,应暂停ALUNBRIG直至血糖获得充分控制,?#37096;?#32771;虑 ALUNBRIG减量或永久停药。

    胚胎胎儿毒性:按其作用机制和动物研究结果,孕妇服用ALUNBRIG可引起胎儿损害。缺乏ALUNBRIG在孕妇中用药的临床数据。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取?#34892;?#30340;非激素避?#23567;?#24212;告知有育龄女性伴侣的?#34892;?#22312;治疗期间及末次给药后至少3个月内采取?#34892;?#30340;避?#23567;?/p>

    不良反应
     

    ?#29616;?#19981;良反应发生率,90毫克组为38%,90→180毫克组为40%。最常见?#29616;?#19981;良反应为肺炎(总体发生率为5.5%,90毫克组发生率为3.7%,90→180毫克组为7.3%)和ILD/肺间质炎(总体发生率为4.6%,90毫克组发生率为1.8%,90→180毫克组为7.3%)。3.7%的患者发生致死性不良反应,包括肺炎(2例)、猝死、呼吸困?#36873;?#21628;吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿?#25918;?#27602;血症(各1例)。

    最常见(≥25%)不良反应,90毫克组为恶心(33%)、疲乏(29%)、头痛(28%)和呼吸困难(27%),90→180毫克组为恶心(40%)、腹泻(38%)、疲乏(36%)、?#20154;?34%)和头痛(27%)。

    药物相互作用

    CYP3A?#31181;?#21058;:应避免ALUNBRIG与强效CYP3A?#31181;?#21058;合并使用。西柚或西?#31181;部?#21319;高brigatinib的血浆浓度,应避免食用。若无法避免与强效CYP3A?#31181;?#21058;合并使用,ALUNBRIG应减量。

    CYP3A诱?#25216;粒?#24212;避免ALUNBRIG与强效CYP3A诱?#25216;?#21512;并使用。

    CYP3A底物:ALUNBRIG与CYP3A底物(包括激素类避孕药)合并用药可引起CYP3A底物的浓度降低和失效。

    特殊人群用药

    孕妇:ALUNBRIG可引起胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿的潜在风险。

    哺乳期:没有有关brigatinib对母乳分泌或对母乳喂养婴儿或母乳产量影响方面的数据。由于对母乳喂养婴儿存在潜在不良反应,建议哺乳女性在ALUNBRIG治疗期间不得授乳。

    育龄?#20449;?/span>

    避孕应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取?#34892;?#30340;非激素避?#23567;?/p>

    不育: ALUNBRIG可引起?#34892;?#29983;育力减退。

    儿童用药:ALUNBRIG在儿童患者中的安全性和?#34892;?#24615;尚未确立。

    老年用药:ALUNBRIG临床研究未纳入足量的65岁及以上患者,以确定他们的缓解是否有别于较年轻的患者。ALTA的222例患者中,19.4%介于65-74岁,4.1%为75岁或以上。≥65岁患者与较年轻患者的安全性或?#34892;?#24615;未见有临床意义的差异。

    ?#20301;?#32958;功能损害:轻度肝损或轻度或中度肾脏损害患者不建议调整剂量。ALUNBRIG在中度或重度肝损或重度肾脏损害患者中的安全性尚未研究。

    如需查看ALUNBRIG的美国版完整处方信息,请访问www.ALUNBRIG.com

    关于武田制药公司

    武田药品工业株式会社是一?#19968;?#20110;研发的国?#25163;?#33647;公司,致力于将科学转化为改变生命的药品,从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研发努力专注于肿瘤学、胃肠病学和神经系统治疗领域?#32422;?#30123;苗。武田同时与内部及合作伙伴开展研发,?#21592;?#25345;创新的前沿地位。武田的增长源泉来自于创新型新产品(尤其是肿瘤学和胃肠病学)及我们在新兴市场中的布局。武田的员工超过3万名,在70多个国家中与医疗合作伙伴携手合作,致力于?#32435;?#24739;者的生活品质。垂询详情,请访问其公司网站http://www.takeda.com/news

    欲了解有关武田的进一步信息,请访问其公司网站www.takeda.com,欲了解有关武田药品工业株式会社的全球肿瘤业务部门的品牌Takeda Oncology,请访问其网站www.takedaoncology.com


    (来源: 美国商业资讯


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