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    研究帕金森病,A53T突变型α-突触核蛋白专业高效

    武汉艾美捷科技有限公司2019年3月20日 15:51 点击:244


    α-突触核蛋白,有143个氨基酸组成的蛋白质,存在于多种细胞中,甚至于红细胞中都有存在,神经元的突触前末端,神经胶质细胞。生理状态的α-突触核蛋白为无序单体,病理状态的突触核蛋白为单体在病理性的聚合状态,即毒性α-突触核蛋白。

    目前已知的α-突触核蛋白的自然状态可有很多种:可能是没有折叠的单体1、折叠的四聚体、或者是处于?#25512;?#20182;寡聚体动态共存的形式2。在帕金森疾病中,这些分子量小的α-突触核蛋白会聚集形成原纤维、纤维以及路易体,从而导致神经元的病变和死亡。 

    也有其他研究表明寡聚体和原纤维具有神经毒性3-6而路易小体可能有神经保护功能7StressMarq的活性聚集体具有催化突触核蛋白单体聚集形成活性聚集体的作用,我们称之为“种子?#20445;?#20174;而能够在人为控制条件下模拟帕金森等发病时神经纤维聚集沉降的过程,对于研究退行性神经疾病(如帕金森等)有着非常重要的意义。

    α-突触核蛋白结构:

    1.png

    α-突触核蛋白由三个主要区域:羧基末端区域、NAC区域、以及氨基末端区域构成。A53T 突变位于氨基末端区域。 

    2.png

    特点: 

    A53T 是错义点突变, 也就是导致了氨基酸的改变:第53 个氨基酸由丙氨酸突变为苏氨酸。该突变是由于SNCA基因 209位置的鸟嘌呤变成了腺嘌呤 (G209A)8A53T 突变与一种常染色体显性遗传的早发型 PD 相关,这种 PD 早前发现于意大利和希腊裔?#26131;?/span>8,?#24067;?#20110;一个韩国裔?#26131;?/span>9A53T 变异导致该疾病的发病年龄比?#26174;?/span>8。虽然大部分的 PD 病例是散发型的,并非遗传病,而且也不涉及 A53T 突变, 但是研究 A53T 突变可以帮助科研学者们更好的了解α-突触核蛋白的聚集和发展机制,从而研发出更好的疾病模型和治?#21697;?#26696;。 

    3.png

    丙氨酸和苏氨酸有相似的结构,但是α-突触核蛋白中的丙氨酸替换成苏氨酸对α突触核蛋白的纤维原聚 

    优势: 

    A53T 变异只涉及到单一氨基酸改变,而且丙氨酸和苏氨酸结构上非常相近,那么为什么A53T突变型有这么强的聚集效果呢?#31354;?#26159;因为A53T ?#25512;?#20182;致病突变都发生在α-突触核蛋白的氨基末端,理论模型显示 A53T 突变会?#21151;?突触核蛋白的 NAC 区域和氨基或羧基区域的长程相互作用消失,导致 beta折叠的加速形成13NMR 测量数据显示 A53T 突变可以延长并稳定在寡聚化和纤维化中起着重要作用的 beta折叠结构14。因此A53T 突变型能够更快聚集alpha突触核蛋白,有更明显的致病效果。 

    下面的硫黄素T检测曲线可以明显看出A53T突变型的聚集效果明显强于非突变型α-突触核蛋白。


    4.png

    硫黄素 T 是一种荧光染料, 可以绑定富含beta折叠的结构, 例如α-Syn聚合体. 绑定之后, 硫黄素T光谱会发生红移, 荧光强度会增强. A53T α-Syn蛋白单体 (SPR-325)的硫黄素 T 发射光曲线显示了有限的荧光强度增强 (相关于α-Syn蛋白聚合体). 而 10 nM活性α-Syn聚合体 (SPR-326) 与100 μm 活性α-Syn单体 (SPR-325) 混合时荧光强度明显增强, 这是由于聚合体催化了活性单体形成更多聚集体PFFs.


    5.png

    活性突触核蛋白 (α-Syn) 聚合体 (SPR-322) 催化活性单体(SPR-321)形成新的聚合体. 硫黄素 T 是一种荧光染料, 可以绑定富含beta折叠的结构, 例如α-Syn聚合体. 绑定之后, 硫黄素T光谱会发生红移, 荧光强度会增强. 左侧硫黄素 T 发射光曲线展示了四?#36136;?#39564;对象随时间增强的荧光强度(相关于α-Syn蛋白聚合体),其中 10 nM活性α-Syn聚合体(SPR-322) 与100 μm 活性α-Syn单体 (SPR-321) 混合物荧光增强最明显, 另外几组?#21592;?#20998;别是活性α-Syn聚合物 (SPR-322) 、活性α-Syn单体 (SPR-321) 以及Thioflavin T λex = 450 nm, λem = 485 nm.



    品名

    货号

    规格

    活性重组人 A53T 突变型 Alpha Synuclein蛋白单体(1 型)

    SPR-325B

    100 μg

    SPR-325C

    2 x 100 μg

    SPR-325E

    5 x 100 μg

    活性重组人 A53T 突变型 Alpha Synuclein蛋白 PFFs ?(1 型)

    SPR-326B

    100 μg

    SPR-326C

    2 x 100 μg

    SPR-326E

    5 x 100 μg

    下表为艾美捷科技为您推荐细胞应激和神经生物领域StressMarq研发的,不同规格的A53T突变型α-突触核蛋白单体、聚集体: 

     

    参考文献:

    1.Fauvet B, et al. alpha-Synuclein in central nervous system and from erythrocytes, mammalian cells, and Escherichia coli exists predominantly as disordered monomer. J Biol Chem. 2012;287:15345–64.

    2.Dehay B, Bourdenx M, Gorry P, et al. Targeting α-synuclein for treatment of Parkinson’s disease: mechanistic and therapeutic considerations. Lancet Neurol. 2015;14(8):855-866.

    3.Karpinar DP, et al. Pre-fibrillar alpha-synuclein variants with impaired beta-structure increase neurotoxicity in Parkinson’s disease models. EMBO J. 2009;28:3256–68.

    4.Winner B, et al. In vivo demonstration that alpha-synuclein oligomers are toxic. Proc Natl AcadSci U S A. 2011;108:4194–9.

    5.Cremades N, et al. Direct observation of the interconversion of normal and toxic forms of alpha-synuclein. 2012;149:1048–59.

    6.Danzer KM, et al. Different species of alpha-synuclein oligomers induce calcium influx and seeding. J Neurosci. 2007;27:9220–32.

    7.Tanaka M, et al. Aggresomes formed by alpha-synuclein and synphilin-1 are cytoprotective. J Biol Chem. 2004;279:4625–31.

    8.Polymeropoulos, M. H. Mutation in the -Synuclein Gene Identified in Families with Parkinson’s Disease. Science, 1998;276(5321), 2045–2047. doi:10.1126/science.276.5321.2045

    9.Ki C.S. Stavrou E.F. Davanos N. Lee W.Y. Chung E.J. Kim J.Y. Athanassiadou A. The Ala53Thr mutation in the alpha-synuclein gene in a Korean family with Parkinson disease. Clin Genet. 2007 May;71(5):471-3.

    10.Conway, K.E., Harper, J.D., & Lansbury, P.T. Accelerated in vitro fibril formation by a mutant α-synuclein linked to early-onset Parkinson disease. Nat Med. 1998, 4(11):1318-20

    11.Flagmeier, P. et al. (2016). Mutations associated with familial Parkinson’s disease alter the initiation and amplification steps of α-synuclein aggregation. PNAS. 113(37):10328-10333.

    12.Lashuel, H.A., Petre, B.M, Wall, J. et al. α-Synuclein, Especially the Parkinson’s Disease-associated Mutants, Forms Pore-like Annular and Tubular Protofibrils. J Mol Biol. 2002 Oct 4;322(5):1089-102

    13.Coskuner, O., Wise-Scira, O. Structures and Free Energy Landscapes of the A53T Mutant-Type αSynuclein Protein and Impact of A53T Mutation on the Structures of the Wild-Type αSynuclein Protein with Dynamics. ACS Chem. Neurosci. 2013, 4, 1101?

    14.Russel, R., Eliezer, D. Residual structure and dynamics in Parkinson’s disease-associated mutants of alpha-synuclein. J Biol Chem. 2001 Dec 7;276(49):45996-6003. 

    StressMarq 在2007年成立于加拿大维多利亚,是一家生物科技公司,专门从事试剂与试剂盒研究。我们有?#30475;?#30340;国际经销商网络,主要为私人和公众?#31361;?#25552;供经我们多次试验成功的试剂,服务范围遍及全球50多个国家。 

    StressMarq公司的核心技术领域为细胞应激(尤其是热休克蛋白(HSP)领域,非常突出),离子通道,载体研究,同时在神经科学领域推出特有的具有生物活性的Tau蛋白与α-突触核蛋白。产品领域涉及到:细胞凋亡、细胞信号、通路和转运、细胞器标志物、热休克、神经生物学、神经科学、氧化应激、磷酸化运输等。StressMarq的优势在于提供四种独立的产品系列,分别涉及抗体、蛋白、酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒及小分子领域。

    作为StressMarq在中国的区域总代理,艾美捷科技有限公司将为中国?#31361;?#25552;供最全面的 StressMarq产品与服务。

     


    (来源: 武汉艾美捷科技有限公司


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